Aldosterone synthase inhibitor

김기표 / 인하대병원 신장내과

non-steroidal mineralocorticoid 수용체 억제제인 finerenone이 당뇨병 동반 만성 신장병에 대해 건강보험 급여화가 되면서 알도스테론을 타깃으로 하는 약물에 대해 관심이 증가하고 있다. 최근 활발하게 임상 연구가 진행되고 있는 알도스테론 합성효소 억제제(aldosterone synthase inhibitor)에 대해 소개한다. 

개발 배경과 장점

알도스테론 합성효소는 mineralocorticoid 수용체보다 상위에서 알도스테론 합성에 관여하나, 이를 조절하는 신약이 등장하기 시작한 것은 최근이다. 이는 코티졸 합성에 주로 관여하는 CYP11B1이 CYP11B2와 유전 염기서열이 95%가 동일하며 CYP11B2만 선택적으로 작용하는 약제의 개발이 어려웠기 때문이다.

그러나 최근 코티졸 합성을 저해하지 않는 선택적인 알도스테론 합성효소 억제제들이 개발되었다. 이론적으로 알도스테론 합성 효소 억제제는 알도스테론의 합성 자체를 차단하므로, 고전적인 mineralocorticoid 수용체를 매개로 하는 관련 유전자의 전사조절 외에도 mineralocorticoid 수용체를 매개하지 않는 NADPH oxidase 활성, 염증반응, 혈관수축 등의 non-genomic 경로를 차단할 수 있다. 또한 일부 glucocorticoid가 mineralocorticoid 수용체에 관여할 수 있으므로 mineralocorticoid 수용체 억제제에 비해 고칼륨혈증에 대해서도 유리할 것으로 기대된다[1].

(그림 1) 알도스테론 합성효소 억제제의 작용기전 [5]

알도스테론 합성효소 억제제의 효용성

BrigHTN 연구(NEJM 2023)는 3개 이상의 고혈압 약제에도 조절되지 않는 치료 저항성 고혈압 환자(n=275)를 대상으로 한 phase II RCT로 baxdrostat(0.5mg, 1mg, 2mg) 투여군과 placebo군에 대해서 12주 동안 추적하였다. 수축기 혈압이 -12.1mmHg, -17.5mmHg, -20.3mmHg 감소함을 보여(placebo는 -9.4mmgHg) 용량 의존 반응을 확인할 수 있었으며, 특히 1mg과 2mg 군에서 placebo 대비 혈압감소 폭이 -8.1mmHg, -11.0mmHg으로 통계적 유의성을 보였다[ 2]. 투약군에서의 코티졸 감소는 확인되지 않아 selectivity를 증명하였고, 6mEq/L 이상의 고칼륨 혈증은 1mg와 2mg 군에서만 3%, 2% 확인되었다. 

Target-HTN 연구(JAMA 2023)는 Lorundrostat에 대한 다기관 early phase RCT로 2개 이상의 혈압약 복용에도 조절되지 않는 18세 이상의 고혈압 환자를 대상으로 placebo와 용량에 따른 Lorundrostat의 효용성으로 수축기 혈압의 변화와 adverse event를 8주 후 평가하였다[3].

Lorudrostat 100mg와 50mg에서 각각 수축기 혈압이 placebo 군에 비해 -9.6mmHg와 -7.8mmHg만큼 유의하게 감소함을 확인하였으며 이는 혈중 레닌이 증가한 환자로 구성된 코호트에서도 유사한 결과를 보였다. 6mEq/L 이상의 고칼륨혈증은 실험군마다 3~5% 정도로 나타났으며, 부신 기능 저하는 확인되지 않았다. 

알도스테론 합성효소 억제제의 신장 보호 효과

과도한 알도스테론의 활성 억제는 염증, 산화 스트레스, 섬유화, 장기 손상을 보호할 수 있으므로 알도스테론 합성 효소 억제제 역시 신장에서의 보호 효과가 기대된다. 최근 발표된 BI 690517에 대한 phase 2 연구는 그런 측면에서 시사하는 바가 있다(Lancet 2024)[4]. GFR 30-90ml/min/1.73m2이고 소변 알부민-크레아티닌 비가 200-500mg/g인 ACE 억제제 혹은 ARB 복용 중인 만성 신장병 환자 586명이 참여하였다. BI 690517의 신장 보호 효과를 평가하기 위해 일차 평가지표는 14주 뒤의 알부민뇨 변화로 설정되었다.

또한, 알도스테론 조절 약물의 단점인 고칼륨혈증과 최근 약물 사용 추세를 감안하여 SGLT2 억제제 empagliflozin의 투약 여부에 따라 크게 두 군으로 나누어 약물의 효용성과 안전성을 평가하였다. 참가자들의 평균 GFR은 51.9 ml/min/1.73m2이었고, 소변 알부민-크레아티닌 비의 중간값은 426mg/g이었다. 2형 당뇨환자는 71%가 포함되었다. BI 690517 단독 투여 시에 14주째의 UACR의 변화는 -22%(3mg 군), -39%(10mg 군), -37%(20mg 군)로 확인되었으며, 소변 알부민-크레아티닌 비가 30% 이상 감소한 환자는 10mg와 20mg 군에서 51%로 확인되었다.

empagliflozin가 run-in 기간 동안 투여되던 중에 시험 약물을 추가하였을 때도 유사한 정도의 알부민뇨 감소 효과를 보여주어 SGLT2 억제제 작용에 추가적인 단백뇨 감소 효과를 확인할 수 있었다. SGLT2 억제제에 BI 690517을 추가하였을 경우에 placebo 대비 포타슘의 증가 정도는 단독 치료군에 비해 낮음을 확인할 수 있었으며, GFR의 경우는 약제 투약 시작 1주 뒤 시작되는 초기의 약간의 감소가 각 군에서 확인되었으며 14주 내 비슷하게 유지되었다.

향후 전망

현재 알도스테론 합성효소 억제제에 대한 RCT들이 발표되고 있다. 최근 발표된 연구 외에도 phase III RCT로 EASi-KIDNEY가 올해 시작 예정이며, 이외에도 신장 예후를 주요 평가 변수로 하는 RCT들이 예정되어 있다. 향후 연구로 mineralocorticoid 수용체 억제제와의 효용성에 대한 비교가 필요할 것이며, SGLT2 억제제 등에 추가하는 연구 디자인이 많이 활용될 것으로 예상된다. 

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