정종철 / 분당서울대학교병원 신장내과
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우리나라의 신장이식은 2020년 뇌사 848건 생체 1,432 건으로 집계되었으며, 말기신부전 환자의 신대체요법 유병율로는 전체 신대체요법 중 12%를 차지하는 주요 치료법이다.[1]  신장이식이 보편화된 치료법으로 자리잡은 이유로 진단면역검사의 발전, 수술법의 안정화 등 다양한 요소가 있겠으나, 70년대 칼시뉴린 억제제의 개발로 대표되는 면역억제제의 발달을 가장 결정적인 전환점으로 들 수 있다. 본 원고에서는 현재 주로 쓰이는 칼시뉴린 억제제인 타크로리무스의 적정 약물 농도와 관련한 연구 결과들을 살펴보고자 한다. 

타크로리무스는 스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸과 함께 흔히 3제 유지 면역억제 요법으로 처방되는 약제로, 신장이식 후 면역억제제 요법의 가장 근간이 되는 약제이다. 타크로리무스 유지의 중요성은 역설적으로 칼시뉴린 억제제 최소화를 시도하던 연구들의 실패에서 가장 극명하게 드러났다. Dugast 등은 이식한 지 4년 이상이 된, subclinical rejection이 없고, 항-HLA 공여자 특이 항체가 없으며, 측정된 사구체여과율이 40 ml/min/1.73m2 이상인 안정적인 신장이식 환자들 중 10 명을 등록 및 무작위배정하여 그 중 5 명을 타크로리무스를 중단하는 연구를 하였다. 연구는 중재군이었던 타크로리무스 중단 군의 심각한 합병증으로 인해 조기 중단되었는데, 타크로리무스 중단 군 5 명 중 2 명에서 항체매개성 거부반응이 발생하고, 4명에서 신생 공여자 특이 항체(de novo donor specific antibody)가 발생하였다.

반면, 타크로리무스 유지 군에서는 안정적으로 이식신 기능이 유지되었고, 1명에서 신생 공여자 특이 항체가 발생한 차이를 보였다. [2] 싸이클로스포린 A 를 뒤이은 대체 면역억제제로 개발되었지만, 이처럼 신장 이식 면역억제제의 핵심을 맡게 된 타크로리무스의 성과는 기념비적인 ELITE-SYMPHONY 연구 결과에 기인한다. 

ELITE-SYMPHONY연구는 1,645명의 신장이식 환자를 1) 싸이클로스포린 A 표준 용량군 2) 싸이클로스포린 A 저용량군 3) 타크로리무스 저용량군 4) 시로리무스 저용량 군으로 무작위배정하여 각각의 유지면역억제제를 투약하고 12개월간 추적한 연구이다. 이 대규모 무작위배정대조군 임상시험에서 저용량 타크로리무스 군은 1년 사망절단 이식신 생존율 96.4% 및 1년 누적 거부반응율 (생검으로 확인된 거부반응, 경계성 거부반응 포함) 15.4% 로 가장 우월한 성적을 보인다. 연구에 활용된 저용량 타크로리무스 군의 목표 약물 농도는 trough level 3~7ng/mL 로 설정되었다. [3]  이는 칼시뉴린 억제제 독성에 대한 우려들을 피하기 위한 노력의 일환이었다. 

타크로리무스 초기 도입기의 신생검 코호트 연구의 보고를 보면 약 17% 정도에서 신독성이 보고 되었고, 신독성 시점의 평균 혈청 크레아티닌 농도는 2.4mg/dL, 신독성 당시 타크로리무스 농도는 31.6 ng/mL이었다.[4, 5] 칼시뉴린 억제제 독성은 싸이클로스포린 A의 시절부터 임상, 동물 모델에서 잘 입증된 부작용이었기 때문에, 타크로리무스 도입 초기에 적정 용량으로 여겨졌던 초기 용량에서 발생한 신독성은 저용량 용법을 찾으려는 노력으로 이어졌고, ELITE-SYMPHONY 연구는 저용량 타크로리무스 군에서 가장 좋은 성적을 보임으로 그 기대에 부응하는 연구였다.

ELITE-SYMPHONY 연구는 다른 면역억제제들과 비교하여 타크로리무스 군에서 가장 좋은 성적을 보여주었으나, 좁은 치료 범위 (narrow therapeutic window)를 가지는 타크로리무스 약제 내에서의 가장 좋은 성적을 보이는 약물 농도에 대해서는 미완의 대답을 제공하였다. 후속 연구들에서 이 부분이 추가 발전되었다. 7 개의 북미 센터가 참여한 DeKAF (Genomics of Deterioration of Kidney Allograft Function) 연구는 전향적 관찰 코호트 연구로, Israni는 이 코호트에서 이식 후 6개월 이내 초기 거부반응을 타크로리무스 약물 농도와 분석하였다. 해당 연구에서 총 1,930 명의 타크로리무스를 복용한 환자 중 151명 (7.8%)에서 급성 거부반응이 발생하였다. 이식 후 3개월 까지의 평균 타크로리무스 유지 농도는 9ng/mL이었고, 이후 약물 농도의 감량이 있었다. 3개월 이후 약물 농도가 1 ng/mL 낮아질 때 마다 6개월 까지의 급성 거부 반응 발생의 위험비 (hazard ratio) 는 1.23 으로 통계적으로 유의하게 증가하였다.

이 연구에서 저자들은 ELITE-SYMPHONY에서 타크로리무스 저용량 군의 목표 약물 농도가 3 ~ 7 ng/mL 으로 제시되었지만 실제로 연구에서 유지된 약물 농도는 6~8 ng/mL이었다는 점을 지적하였다. 한편, 교차반응 양성 및 panel reactive antibody (PRA) 양성과 같은 고위험 군이 배제된 ELITE-SYMPHONY 연구의 타크로리무스 군의 1년 거부반응율이 15.4% 였음에 비해, 교차반응 양성, PRA 양성과 같은 고위험군이 포함된 실제 임상 현장의 결과인 DeKAF 연구에서 비록 관찰기간이 6개월 이내로 짧기는 하지만 급성 거부반응의 비율이 7.8% 로 저위험군 위주의 ELITE-SYMPHONY 연구의 비율보다 낮다는 것도 특기할 만한 사항이다. [6] (ELITE-SYMPHONY 연구의 6개월 생검으로 확인된, 경계성 거부반응이 배제된 거부반응의 비율은 11.3%이었다.) 

다른 한 연구는, 타크로리무스가 유지면역억제제로 포함된 각각 다른 4가지 무작위배정대조군 임상연구에 참여하였던 단일 센터에서 각기 다른 연구들의 결과를 타크로리무스를 위주로 재구성하여 분석하였다. 무작위배정 중재연구와 관찰연구의 성격이 혼재된 이 흥미로운 분석에서, 저자들은 타크로리무스 농도가 4 ng/mL 미만인 경우 그 이상인 경우에 비해 6.3 배의 거부반응의 위험도 증가가 있음을 보고하였다. [7] 국내연구에서도 후향적 관찰연구에서 3-6개월 기준 6-10 ng/mL을 유지하는 표준 농도군에 비해 3-6 ng/mL 로 유지된 저 농도군에서 거부반응의 위험이 높음을 보고하였다. [8] 

칼시뉴린 억제제 신독성의 이식 후 초기 경과에서의 보고에 비해 후기 이식신 기능 저하 및 이식신 소실에 칼시뉴린 억제제 신독성이 미치는 영향에 대해서는 실증적인 자료가 부족하였었다. 전기가 된 연구는 연속적으로 이식신을 생검한 단일 기관 코호트 자료에 기반한 보고였다.[9]

이 보고에서 후기 이식신의 병리 소견은 luminal narrowing을 동반한 arteriolar hyalinosis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial damage등의 패턴이 광범위하게 보임이 보고 되었고, 이를 chronic allograft nephropathy라 호칭하며 이는 주로 arteriolar hyalinosis가 microcalcification과 동반한 병리소견으로 대변되는 칼시뉴린 억제제 독성에 의할 것으로 생각되었다. 그러나 이 연구 이후로 이어진 후속 보고들에서 칼시뉴린 억제제 신독성에 의한 이식신 소실이라는 개념은 도전을 받는다. DeKAF 연구그룹은 이식 후 수 년이 지난 환자들의 생검 결과 및 이후 경과를 수집하였고, 이식 후 평균 7.5 년이 지난 이식 후기 생검결과에서 chronic allograft nephropathy 로 진단명이 붙은 비율은 48%에 달하였고, 칼시뉴린 억제제 독성이라는 진단명이 붙은 비율은 30%였다.  문제는 이후 18개월의 추적 기간 동안 chronic allograft nephropathy이라는 진단명의 환자들의 예후가 chronic allograft nephropathy가 없는 예후군에 비하여 차이가 없었다는 점이었다.[10]

칼시뉴린 억제제 신독성의 결과로 여겨졌던 chronic allograft nephropathy가 추후 예후와 무관하다는 보고에 대비되게, 후기 예후와 관련되는 병리 결과들이 보고되었는데, 그것은 circulating anti-HLA antibody의 출현과 연관된 조직 소견이었다.[11]

12개월 후의 적응증 신생검은 예후와 밀접한 연관이 있었으며, 이 경우 panel reactive antibody 비율이 평균 64% 로 1년 이내 생검의 24%에 비해 월등히 높았다. 그리고 이러한 후기 생검은 microcircular inflammation(glomerulitis, peritubular capillaritis), microcirculation deterioration(glomerulopathy, mesangial matrix increase, peritubular basement multilayering), scarring change(interstitial fibrosis, tubular atrophy, arteriolar hyalinosis)를 보이는데, 과거에 calcineurin toxicity로 이해되던 scaring change와 주변의 inflammation은 이후 병리에서 만성항체매개성 거부반응의 특징으로 분류되었고, 이는 신생검 전사체 분석에서도 주로 항체매개성 거부반응의 전사체 표현형을 보이는 것으로 보고되었다.[12] 

한편 Peter Nickerson 그룹은 약물 순응도가 이식신 성적에 미치는 영향을 지속적으로 보고하였는데, 2017년 연구에서 그들은 항 HLA 공여자 특이 항체가 발견된 환자군에서 타크로리무스 trough level이 5 ng/mL 아래로 유지된 비율이 더 높음을 확인하였다. 5 ng/mL 미만의 약물 농도에서 항 HLA 공여자항체가 생기는 비율의 차이는 Human Leukocyte Antigen의 분자적 항원 결정기인 eplet의 불일치개수가 11개 이상으로 높은 위험을 보이는 군에서 두드러졌으며, eplet 불일치가 적은 저위험군에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않음을 보고하여, 적정 타크로리무스 농도를 유지하는 것이 특히 HLA 불일치 정도가 심한 고위험군에서 중요함을 보고하였다.[13] 

이상의 연구 결과를 종합하면 타크로리무스는 치료 범위가 좁은 약제로, 적정한 약물 농도를 유지하는 것이 필요하다. 적정 타크로리무스 농도를 유지하는 것은 종전 chronic allograft nephropathy의 원인으로 여겨지던 칼시뉴린 억제제 신독성의 위험보다는 underimmunosuppression에 의한 공여자 특이 항체의 발달 및 이후 만성 항체매개성 거부반응으로 이어지는 연쇄반응을 막기위해 중요하다. 그러나 본 원고에서 다루지는 않았지만 과다한 면역억제제의 유지는 BK 바이러스 신병증, 이식 후 당뇨병 발병, 악성 종양 발병 증가 등의 합병증과 이어지기 때문에 적정한 타크로리무스 유지 농도에 대해서는 지속적인 연구와 보고가 필요할 것으로 생각된다.

[참조문헌] [1]대한신장학회등록위원회: FACTSHEET: 숫자로 보는 우리나라 투석환자의 시간적 변화. KSN NEWS 여름호, 2021 [2]Dugast E, Soulillou JP, Foucher Y, Papuchon E, Guerif P, Paul C, Riochet D, Chesneau M, Cesbron A, Renaudin K, Dantal J, Giral M, Brouard S: Failure of Calcineurin Inhibitor (Tacrolimus) Weaning Randomized Trial in Long-Term Stable Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 16:3255-3261, 2016 [3]Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vitko S, Nashan B, Gurkan A, Margreiter R, Hugo C, Grinyo JM, Frei U, Vanrenterghem Y, Daloze P, Halloran PF, Study EL-S: Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 357:2562-75, 2007 [4]Katari SR, Magnone M, Shapiro R, Jordan M, Scantlebury V, Vivas C, Gritsch A, McCauley J, Starzl T, Demetris AJ, Randhawa PS: Clinical features of acute reversible tacrolimus (FK 506) nephrotoxicity in kidney transplant recipients. Clin Transplant 11:237-42, 1997 [5]Randhawa PS, Starzl TE, Demetris AJ: Tacrolimus (FK506)-Associated Renal Pathology. Adv Anat Pathol 4:265-276, 1997 [6]Israni AK, Riad SM, Leduc R, Oetting WS, Guan W, Schladt D, Matas AJ, Jacobson PA, De KAFGI: Tacrolimus trough levels after month 3 as a predictor of acute rejection following kidney transplantation: a lesson learned from DeKAF Genomics. Transpl Int 26:982-9, 2013 [7]Gaynor JJ, Ciancio G, Guerra G, Sageshima J, Roth D, Goldstein MJ, Chen L, Kupin W, Mattiazzi A, Tueros L, Flores S, Hanson L, Ruiz P, Vianna R, Burke GW, 3rd: Lower tacrolimus trough levels are associated with subsequently higher acute rejection risk during the first 12 months after kidney transplantation. Transpl Int 29:216-26, 2016 [8]Jung HY, Cho SY, Choi JY, Cho JH, Park SH, Kim YL, Kim HK, Huh S, Won DI, Kim CD: Comparison of Transplant Outcomes for Low-level and Standard-level Tacrolimus at Different Time Points after Kidney Transplantation. J Korean Med Sci 34:e103, 2019 [9]Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RD, Chapman JR: The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 349:2326-33, 2003 [10]Gourishankar S, Leduc R, Connett J, Cecka JM, Cosio F, Fieberg A, Gaston R, Halloran P, Hunsicker L, Kasiske B, Rush D, Grande J, Mannon R, Matas A: Pathological and clinical characterization of the 'troubled transplant': data from the DeKAF study. Am J Transplant 10:324-30, 2010 [11]Einecke G, Sis B, Reeve J, Mengel M, Campbell PM, Hidalgo LG, Kaplan B, Halloran PF: Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure. Am J Transplant 9:2520-31, 2009 [12]Halloran PF, Matas A, Kasiske BL, Madill-Thomsen KS, Mackova M, Famulski KS: Molecular phenotype of kidney transplant indication biopsies with inflammation in scarred areas. Am J Transplant 19:1356-1370, 2019 [13]Wiebe C, Rush DN, Nevins TE, Birk PE, Blydt-Hansen T, Gibson IW, Goldberg A, Ho J, Karpinski M, Pochinco D, Sharma A, Storsley L, Matas AJ, Nickerson PW: Class II Eplet Mismatch Modulates Tacrolimus Trough Levels Required to Prevent Donor-Specific Antibody Development. J Am Soc Nephrol 28:3353-3362, 2017

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