Chlorthalidone for hypertension in advanced chronic kidney disease

이하린 / 부산대학교병원 신장내과

"CLICK 연구를 통한 만성콩팥병 4단계 환자에서도 Chlorthalidone을 사용하여 혈압을 유의하게 낮출 수 있음을 확인할 수 있었다. 여러가지 장기 합병증의 호전에 효과가 있을 수 있음을 시사한다."

만성콩팥병 환자에서 적절한 고혈압의 조절은 사구체여과율의 감소와 심혈관계 질환 발생 위험을 감소시키는 등의 효과로 만성콩팥병 치료의 핵심 중 하나로 여겨지고 있다. 2021년 개정된 KDIGO 가이드라인에서는, 측정 방법에 많은 제한이 있기는 하였으나 비투석 만성콩팥병 환자의 혈압조절 목표를 수축기 혈압 120 mmHg 이하로 이전보다 더욱 엄격하게 조절할 것으로 권고하고 있어 혈압조절을 위한 다양한 약제들의 확보가 중요해졌다. 

Chlorthalidone은 thiazide와 함께 다양한 본태 성고혈압증 치료 관련 연구에서 혈압강하, 뇌졸증이나 심부전, 심혈관계질환 예방에 있어 우수한 효과가 입증되어온 약제이지만, 사구체 여과율 30 mL/min/1.73m2 미만의 만성콩팥병 4단계 환자에서는 이뇨 효과 감소에 대한 우려로 인해 잘 사용되지 않았던 약제이다.

CLICK(Chlorthalidone in Chronic Kidney Disease) 연구는 혈압조절이 불량한 만성콩팥병 4단계 환자에게 chlorthalidone을 12주간 사용, 혈압 강하 효과를 위약군과 비교한 이중맹검, 무작위배정 연구이다.  

혈압은 24시간 활동혈압(24 hour ambulatory blood pressure)을 기준으로 하였다. ACE -I, ARB, beta blocker 중 하나 이상의 혈압을 복약하고 있으나 평균 수축기 혈압 130 mmHg 혹은 평균 이완기 혈압 80 mmHg 이상인 경우 혈압조절이 불량한 것으로 정의하여 등록 대상으로 포함하였다. 그리고 수축기 혈압 160mmHg 이상, 이완기 혈압 100 mmHg 이상, 뇌졸증, 심근경색이 있었거나 12주 이내 심부전으로 입원한 병력이 있었던 경우, furosemide 하루 200 mg 초과, torsemide 100mg초과하여 사용하고 있는 경우, 12주 이내 thiazide나 thiazide 유사 이뇨제를 사용했던 경우는 연구 대상에서 제외하였다. 실험군과 위약군은 1:1 무작위 배정되었고, 기존 고리작용이뇨제(loop diuretics) 사용여부에 따라 층화되었다. 

Chlorthalidone은 12.5mg 부터 시작하여 4주간격으로 두 배씩 증량하여 12주에 50mg까지 증량하였다. 그리고 환자가 기립성 저혈압을 호소하거나, 고칼슘혈증, 칼륨 3 mmol/L 이하의 저칼륨혈증, 급성통풍, 혈당조절 불량으로 인한 입원 발생시 연구자의 판단으로 chlorthalidone 용량을 증량하지 않거나 감량하였다. 약제 사용 혹은 증량 1주일 후 가정 혈압 (home BP)이 180/110 mmHg  이상 높거나, 용량 증량 4주 이후에도 160/100 mmHg  이하로 강하되지 않을 경우 연구에서 탈락시켰다.

일차 유효성 평가 지표는 연구 시작 대비, 12주째 수축기 혈압 감소 정도였고, 이차 유효성 평가지표는 알부민뇨(albumin /creatinine ratio), NT-proBNP, 혈청 레닌, 알도스테론 수치 등으로 보았다. 

총 160명의 환자가 등록되었고, 140명(88%)의 환자가 12주까지 연구를 수행하였다. 평균 나이는 66세 가량이었고, 남자가 77%이었다. 연구 시작 당시 평균 3.4개의 혈압약을 복약하고 있었고, 60%는 고리이뇨제를 처방 받고 있었다. 평균 사구체 여과율은 23.2 mL/min/1.73m2 이었다. 평균 혈압은 Chlorthalidone군에서 142.6 mmHg, 위약군에서 140.1 mmHg 이었다. 

12주째 Chlorthalidone 용량은 평균 23.1mg이었다. 일차 유효성 평가 지표였던 기저치 대비 혈압 감소 정도는 Chlorthalidone 군에서11.0 mmHg, 위약군에서 0.5 mmHg, 두 군간 평균 혈압차 10.5mmHg( 95% CI, -14.6, -6.4)로 Chlorthalidone군에서 유의하게 높았다. 더불어 이차 유효성 평가지표였던 알부민뇨 감소 효과와 NT-proBNP 감소 효과 역시 chlorthalidone군에서 각 각 50%(95% CI -60, -37), 21%(95% CI-35, -4) 우세하였다.

Chlorthalidone 관련 합병증은 chlorthalidone 사용군에서 급성콩팥손상(41%), 기립성 저혈압(10%), 저칼륨혈증(10%), 저마그네슘혈증(23%), 저염분혈증(11%), 고혈당(16%), 고요산혈증(20%) 등이 있었다. 12주째 사구체 여과율은 기저치에 비해 Chlorthalidone군에서 2.7 mL/min/1.73m2(위약군에서 0.5 mL/min/1.73m2) 감소하였는데, 12주 간의 연구 약재 투약 종료 2주 이후에 재 측정하였을 때, 사구체 여과율 감소치는 위약군 수준으로 회복되었다.  

기존 고리이뇨제 사용 여부에 따라 층화하였을 때 Chlorthalidone군에서 혈압강하 효과에는 차이가 없었으나 사구체여과율 25% 이상 감소에 대한 비교위험도는 고리이뇨제 비사용군에서 1.9(95% CI 0.4, 10.3)인 반면, 고리이뇨제 사용군에서 9.2 (95% CI 3.0, 31.3)으로 유의하게 높았다. 

Chlorthalidone 군에서 혈압의 감소는 NT-proBNP 수치의 감소, 체중 감량, 체액량 감량, 레닌/알도스테론 수치 변화와 동반되는 것으로 추정하여볼 때 정상 콩팥기능 환자에서와 동일하게 유효혈액양의 감소에 따른 결과로 추정해볼 수 있었다.  

CLICK 연구를 통해서 만성콩팥병 4단계 환자에서도 Chlorthalidone을 사용하여 혈압을 유의하게 낮출 수 있음을 확인할 수 있었고, 알부민뇨 감소 역시 확인되어 여러가지 장기 합병증의 호전에 효과가 있을 수 있음을 시사한다.

그러나 정상 콩팥기능 환자에서처럼 Chlorthalidone의 사용이 다양한 심혈관계 합병증 감소에 대해서 이득이 있는지는 아직 밝혀지지 않았다. 사구체 여과율의 빠른 감소 또한 가장 조심해야하는 합병증 중 하나일텐데, 고리이뇨제를 같이 사용하고 있는 환자의 경우에서 사구체여과율 25% 이상 감소 위험이 4~5배 가량 더 높았으므로 사용에 특히 주의가 필요하겠다.

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