이신아 / 이화여자대학교 목동병원 신장내과

Sodium–glucose cotransporter 2(SGLT2) inhibitors는 최초 경구혈당강하제로 개발되었으나, 혈당 강하 효과와 독립적으로 신장, 심장 보호 효과도 입증되었다. 2021년 미국당뇨병학회 가이드라인에서 SGLT2 inhibitor 중 심부전 치료와 만성콩팥병 치료에 도움이 된다고 인정된 약물은 empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin이고, 이 중 2023년 3월 현재 우리나라에서 신장치료제로 적응증을 획득한 약제는 dapagliflozin이다. 올해 1월 EMPA-KIDNEY 연구에서 당뇨병이 없는 신질환 환자에서도 empagliflozin의 신장치료제로서의 효능이 보고되어, empagliflozin의 신질환에서의 적응증 확대를 기대하고 있다.

현재 dapagliflozin은 비당뇨환자에서 만성콩팥병 적응증으로 사용할 때 인정비급여로 처방이 가능하나, 환자의 경제적 부담으로 처방이 자유롭지는 못하다. 당뇨가 있는 만성콩팥병 환자의 경우 기존의 혈당강하제의 적응증에 따라 처방이 가능하였으나, 특히 만성콩팥병 환자에서 상대적으로 작은 혈당강하의 효과는 SGLT2 inhibitor를 다른 혈당강하제와 병합 처방해야 했기에 그 급여기준이 까다로워 처방을 망설였던 것도 사실이다.

그 사이 다양한 종류의 SGLT2 inhibitor가 출시되었고, 드디어 당뇨환자에서 2023년 4월, 제한적이기는 하나 SGLT2 inhibitor의 병용요법 급여 기준이 확대되면서, 당뇨병 환자에서 신장합병증 예방을 위해 또는 당뇨병콩팥병 환자에서 신기능 악화를 지연시키기 위해 어떤 종류의 SGLT2 inhibitor를 선택해야 할지 행복한 고민을 하기에 이르렀다.

이 같은 고민에 도움이 되는 흥미로운 연구가 있어 소개한다. 2022년 9월, Kidney International에 게시된 논문으로 일본의 Health checkup and insurance claims database를 이용한 후향적 코호트 연구이며 real-world dataset을 이용하여 여섯 종류의 SGLT2 inhibitor(empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, luseogliflozin)의 kidney outcome을 비교하였다.

2005년 1월부터 2021년 4월까지 적어도 SGLT2 inhibitor를 4개월 이상 처방받아 복용한 당뇨환자 중 eGFR 정보를 취할 수 있는 총 12,100명의 환자를 대상으로 하였으며, 1차 종료점(primary outcome)을 rate of eGFR decline으로 정의하였다.

환자들을 처방받은 SGLT2 inhibitor의 종류에 따라 empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, 그 외 기타 SGLT2 inhibitor(ipragliflozin, tofogliflozin, luseogliflozin) 4개의 그룹으로 분류하였고 linear mixed-effects model을 사용하여 각 SGLT2 inhibitor와 시간 경과에 따른 eGFR 기울기를 비교하였으며, 열 개의 민감도 분석을 시행하였다.

연구에서 평균 추적 기간은 773일이었으며, 환자의 중위연령(median age)는 53세, 84.4% 가 남성이었다. 공복 혈장 포도당과 당화혈색소의 중앙값은 각각 147 (interquartile range 126–178) mg/dL 및 7.5(6.9–8.4)% 이었으며 평균 eGFR은 78 mL/min/1.73 m2 (interquartile range 68–90) 이었다. Empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin 및 기타 SGLT2 inhibitor군에서 연간 eGFR 기울기는 -1.15 (95% confidence interval (CI), -1.33~-0.96), -1.14 (95% CI -1.32~-0.96), -1.24 (95% CI -1.44~-1.04), 및 -1.06 (95% CI -1.18 ~ -0.94) ml/min/1.73m2 이었으며, p-value 0.4692로 SGLT2 inhibitor와 시간 사이에 유의미한 관계는 관찰되지 않았다(Figure 1).

민감도 분석에서, 같은 종류의 SGLT2 inhibitor를 3개월 이상 복용한 경우, 2형 당뇨인 경우, 성별/나이/당화혈색소를 층화하여 분석한 경우, SGLT2 inhibitor를 empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin의 6개의 군으로 분류한 경우, 1년 이상 추적한 경우, kidney outcome을 eGFR이 30% 이상 감소하였을 때 Cox proportional hazard regression analysis 또는 competing risk analysis를 시행한 경우, 30% 이상 감소 또는 신대체요법의 개시로 정의한 경우, 40% 이상 감소한 경우, 50% 이상 감소한 경우로 정의하였을 때 모두 SGLT2 inhibitor 종류별 유의한 eGFR slope이나 hazard ratio의 차이는 관찰되지 않았다.

CVD-REAL3 study에서 당뇨환자에서 다른 종류의 혈당강하제에 비하여 SGLT2 inhibitor의 신장 보호효과를 입증하였고, 유럽의 여러 연구에서 dipeptidyl peptidase-4 inhibitor에 비하여 SGLT2 inhibitor의 신장합병증의 예방효과가 우월한 것으로 보고하여 신장보호 효과는 SGLT2 inhibitor의 class effect로 제시된 바 있다.

한편, SGLT2 inhibitor의 selectivity의 차이로 인해 임상적 예후가 다를 것으로 예상되기도 했는데, 실제 대만의 후향적 코호트 연구에서 dapagliflozin이 empagliflozin에 비해 심부전에 대한 효과가 더 우월함을 보고하였고, 일본의 한 연구에서는 각 SGLT2 inhibitor에 대한 neurohumoral response가 다른 점을 보고한 바 있어 kidney outcome에 대해서도 SGLT2 inhibitor의 약제 간 potential difference가 제기되기도 하였다.

이러한 이견 가운데, 소개한 연구에서는 SGLT2 inhibitor의 복용을 새로 시작한 당뇨 환자에서 약제 간 kidney outcome에 대한 통계학적 차이는 관찰되지 않았다. 이는 대규모의 real-world data로서 kidney outcome에 대한 SGLT2 inhibitor의 선택에 있어 실질적 참고가 되는 부분이라 할 수 있다. 다만, 연구대상자의 대다수가 남성이었으며, 75세 이상의 고령의 환자는 제외되었다는 점과 SGLT2 inhibitor의 용량이 반영되지 못한 한계가 있어 후속 연구를 지켜봐야 하겠다.

Comparison of the change in eGFR among SGLT2 inhibitors

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