임정훈 / 칠곡경북대학교병원 신장내과

최근 sodium-glucose cotransporter 2(SGLT2) 억제제를 비롯한 여러 당뇨병 신약들이 출시되고 있으며 이런 신약들의 효과에 대한 관심도 높아지고 있다. 그 중에서도 특히 주목받는 신약으로 glucose-dependent insulinotropic polypeptide(GIP) 수용체와 Glucagon-like peptide-1(GLP-1) 수용체의 이중 작용제인 tirzepatide가 있다. GIP/GLP-1는 모두 인크레틴(incretin)에 속하는 호르몬으로 식후에 췌장의 베타세포에서 인슐린의 합성과 분비를 증가시키고 베타세포의 수를 증가시키며 포도당에 대한 민감도를 증가시킨다(그림 1)[1].

(그림 1) The Gut-Pancreas Axis

또한 GIP/GLP-1은 모두 체중감소와 관계되는데 GLP-1은 시상하부의 포만중추에 작용하여 포만감을 증대시키고 음식물의 위배출 시간을 지연시켜 식욕을 억제시킨다. 하지만 용량 의존적으로 오심, 구토, 소화불량과 같은 소화기관 부작용을 초래하는데 GIP는 중추신경에서의 식욕을 억제하는 작용을 하고 소화기관 부작용은 덜하다.

따라서 GIP/GLP-1 수용체 이중 작용제인 tirzepatide는 ‘twincretin’이라고도 불리며 여러 연구에서 기존의 GLP-1 수용체 단독 작용제보다 효과적으로 혈당과 체중감소 효과를 보이고 소화기관 부작용은 덜한 것이 확인되었다. Mounjaro®(tirzepatide; Eli Lily and Company)는 39개의 아미노산으로 구성된 합성 펩타이드로 반감기가 길어 일주일에 한번 피하주사하는 약제로 2022년 8월 미국 식품의약국으로부터 2형 당뇨병 약제로 승인을 받았다. 이번 신약소개 코너에서는 tirzapatide의 임상결과를 살펴보고 앞으로의 전망에 대해 알아보고자 한다.

혈당강하 효과와 체중감소 효과

Tirzepatide의 혈당강하 효과와 체중감소 효과는 SURPASS 연구들은 통해 보고되었다. SURPASS-1 연구는 약물 복용력이 없거나 경구 혈당강하제를 wash out 한 478명의 2형 당뇨병 환자에서 tirzepatide 5/10/15 mg를 사용한 환자군과 위약군을 비교한 연구로 40주 추적관찰 시에 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg 치료군에서 각각 1.87%, 1.89%, 2.07%의 당화혈색소 감소 효과를 보았으며 각각 7.0 kg, 7.8 kg, 9.5 kg의 용량 의존적인 체중감소 효과도 있었다[2]. 특히 tirzepatide 15mg 치료군에서는 15% 이상의 체중 감소가 27%에서 나타났다.

SURPASS-2 연구는 기존에 메트포르민을 복용 중인 2형 당뇨병 환자 1,879명을 대상으로 40주 동안 tirzepatide 5, 10, 15 mg과 세마글루타이드 1.0 mg을 비교하였다[3]. 연구 결과에서 당화혈색소는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg 치료군에서 각각 2.01%, 2.24%, 2.30% 감소하였고, 세마글루타이드 1.0 mg 군에서는 1.86% 감소하였다. 체중감소는 tirzepatide 5/10/15 mg 치료군에서 각각 7.6 kg, 9.3 kg, 11.2 kg 감소하였고, 세마글루타이드 1.0 mg 군에서 5.7 kg 감소하였다(그림 2). 

(그림 2) Tirzepatide와 Semaglutide에서 당화혈색소와 체중변화 비교

SURPASS-3 연구는 메트포르민 단독 또는 SGLT2 억제제를 함께 복용하는 1,438명의 2형 당뇨병 환자를 대상으로 52주간 5/10/15 mg의 tirzepatide와 인슐린 데글루덱을 비교하였다[4]. 연구 결과에서 당화혈색소는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg 치료군에서 각각 1.93%, 2.20%, 2.37% 감소하였고 인슐린 데글루덱은 1.34% 감소하였다. 체중감소는 tirzepatide 5/10/15 mg 치료군에서 각각 7.5 kg, 10.7 kg, 12.9 kg 감소하였고, 데글루덱 사용군에서는 오히려 체중이 2.3 kg 증가하였다.

SURPASS-4 연구는 심혈관질환이 있거나 심혈관질환 고위험군 환자에서 메트포르민, 설포닐유레아, SGLT2 억제제 중 1가지 이상 약제를 복용 중인 2형 당뇨병 환자 1,995명을 대상으로 52주간 5/10/15 mg의 tirzepatide와 인슐린 글라진을 비교하였다[5].

연구 결과에서 당화혈색소는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg 치료군에서 각각 2.24%, 2.43%, 2.58% 감소하였고, 인슐린 글라진군은 1.44 % 감소하였다. 체중감소는 tirzepatide 5/10/15 mg 치료군에서 각각 7.1 kg, 9.5 kg, 11.7 kg 감소하였고, 글라진 사용군에서는 체중이 1.9 kg 증가하였다.

SURPASS-5 연구는 인슐린 글라진으로 혈당을 조절 중인 475명의 2형 당뇨병 환자를 대상으로 5/10/15 mg의 tirzepatide와 위약군을 비교하였다[6]. 40주 연구 종료 시점에서 당화혈색소는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg 치료군에서 각각 2.11%, 2.40%, 2.34% 감소하였고, 위약군은 0.86 % 감소하였다. 체중감소는 tirzepatide 5/10/15 mg 치료군에서 각각 5.4 kg, 7.5 kg, 8.8 kg 감소하였고, 위약군에서는 1.6 kg 체중이 증가하였다.

신장보호 효과

알부민뇨 환자가 35% 포함된 SURPASS-4 연구의 사후분석에서 tirzepatide를 사용한 환자군에서 연간 사구체여과율 감소 속도가 tirzepatide군에서 -1.4 mL/min/1.73m2 이었으며 인슐린 글라진 군에서 -3.6 mL/min/1.73m2 로 tirzepatide의 신기능 보호 효과를 확인하였다[7]. 특히 사구체여과율이 60 mL/min/1.73m2 이하로 감소한 환자에서 글라진 대비 tirzepatide의 사구체여과율 감소 억제 효과는 두드러졌다.

또한 tirzepatide 치료군에서는 알부민뇨 발현 위험이 약 60% 감소했다. 이런 신장보호 효과는 SGLT2 억제제의 복용 여부에 관계없이 tirzepatide 치료군에서 확인되어 향후 SGLT2 억제제와의 복합요법도 기대해 볼 수 있겠다. 사구체여과율 40% 이상 감소, 말기신부전 발생, 신질환 관련 사망, 알부민뇨 발생을 포함한 신장 종합결과(kidney composite outcome)에서도 tirzepatide는 글라진 사용군 대비 발생 위험을 42% 감소시켰다(그림 3).

(그림 3) Tirzepatide와 Insulin glargine에서 kidney composite outcome 발생

GIP/GLP-1 수용체 이중 작용제인 tirzepatide는 SURPASS 연구들에서 초기 2형 당뇨병 환자부터 인슐린을 사용 중인 유병기간이 긴 당뇨병 환자까지 다양한 당뇨병 환자군에서 뛰어난 혈당강하 효과와 체중감소 효과를 보여주었다. 특히, SURMOUNT 연구에서는 당뇨병이 없는 비만, 과체중 환자에서도 뛰어난 체중감소 효과를 보여주어 앞으로 비만치료 약제로도 사용이 기대된다. 혈당과 체중조절 뿐만 아니라 SURPASS-4 연구의 사후분석 연구결과들은 일관되게 tirzepatide의 신장기능 보호 효과를 보여주어 tirzepatide는 앞으로 당뇨병 합병증 예방과 치료를 위해서도 사용이 기대된다.

하지만 일주일에 한번 맞긴 하지만 주사제라는 점, 비싼 약제 비용, 위장관계 부작용 등은 약제 사용에 걸림돌로 작용할 것으로 생각되며, 이에 대해서는 앞으로 비용대비 효과 분석과 적절한 대상 환자군을 선별하는 임상경험 축적이 필요할 것으로 생각된다.

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