박유진 / 한림대학교 강남성심병원 소아청소년과

B세포의 CD20 항원에 결합하는 단일 클론 항체인 리툭시맙(Rituximab)은 최근 다양한 사구체질환을 가진 환자를 대상으로 한 임상 연구들에서 단백뇨의 관해를 유지하는 데에 치료 효과를 보여 그 임상적 효능을 확인한 바 있다.

특히, 소아청소년 스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제 의존성 신증후군에서 질환의 유병 기간과 중증도를 감소하는 효과가 입증되어 2020년 10월부터 스테로이드와 한 가지 이상의 면역억제제 투여에도 관해를 보이지 않거나 빈번히 재발하는 소아청소년 난치성 신증후군 환자에게 1년간 최대 2회 건강보험이 적용되도록 급여 기준이 신설되었다.

아직까지 리툭시맙이 신증후군에서 단백뇨의 관해를 유도하는 정확한 기전은 밝히지 못하였으나 질환의 활성도와 관련이 있는 기억 B세포를 억제하고 조절 T세포나 보체 의존성 세포독성의 작용에도 영향을 줄 것으로 추정한다.

그러나 리툭시맙은 키메라 단일 클론 항체 제재로 가벼운 사슬(light chain)의 가변 영역(variable region)인 생쥐(murine) 항체에 대하여 주입 중 면역 반응이 일어나 아나필락시스나 기타 과민 반응이 발생할 수 있고 투여 이후에 항리툭시맙 항체가 생성된 환자에게는 반복 투여가 어렵다는 제한점이 있어 이를 보완하고자 인간화 항체 제재를 개발하려는 노력이 있어왔다.  

이후 개발된 B세포의 CD20 항원에 결합하는 인간화 단일 클론 항체인 오파투무맙(Ofatumumab)은 리툭시맙과 비교하였을 때에 인간화 단일 클론 항체라는 점 이외에도 B세포의 CD20 항원에 대하여 항원 결합 범위가 넓고 수용체에 대하여 더 높은 친화력을 가진다는 장점이 확인되었다.

따라서, 임상가들은 이러한 차이가 임상적으로도 더 우수한 치료 효과로 이어질 수 있을 지에 대하여 궁금해하게 되었다. 최근 스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제 의존성 신증후군 환자를 대상으로 한 대규모 단일기관, 무작위 배정, 라벨 공개 임상 시험에서 오파투무맙과 리툭시맙의 효능과 안정성을 비교한 결과를 발표하여 이를 소개하고자 한다.

연구는 스테로이드와 칼시뉴린 억제제를 복용하며 관해를 유지하고 있는 2세 이상, 24세 이하의 스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제 의존성 신증후군 환자를 대상으로 하였고 총 140명의 환자를 오파투무맙 군 70명, 리툭시맙 군 70명으로 1:1 무작위 배정하고 해당하는 약제를 각각 단 회 주입한 후 2달에 걸쳐 경구 약제를 감량하여 끊으면서 2년 동안 질환의 재발과 B세포 수와 분포, 약제 관련 합병증 발생을 비교하였다.

연구진은 오파투무맙과 리툭시맙은 모두 1년 관해율이 약 50%, 그리고 2년 관해율이 약 25%로 신증후군 환자의 관해 기간을 오래 유지하는데 효과가 있었으나 두 약제의 관해 유지율을 비교하였을 때 통계적으로 의미 있는 차이는 없었다(p=0.32).

이러한 결과는 2020년 발표되었던 HOMER 연구와 유사한 결과로, 해당 연구는 지연형 비호지킨림프종(Indolent B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma)에서 오파투무맙이 리툭시맙보다 질환의 재발률을 감소하는 데에 더 효과가 우수한지 확인하기 위하여 계획된 연구였으나 중간 분석 후 의미 있는 차이가 없어 조기에 연구가 종료되었던 바 있다.

또한, 이 연구에서 오파투무맙을 투여한 군은 투여 이후 3개월까지는 리툭시맙 투여군보다 B세포를 더 억제하였지만 (p<0.01) 투여 후 6개월이 지난 시점부터는 B세포의 억제 효과가 두 군 간에 의미 있는 차이를 보이지 않았다.

연구진은 이렇듯 두 약물 간에 관해 유지율 차이가 기대한만큼 관찰되지 않은 이유로 약물 투여 후 B세포 억제 효과가 오파투무맙이 리툭시맙보다 3개월까지는 더 오래 지속되었으나 이러한 효과가 6개월이 지나면서는 크지 않았던 점을 꼽았다. 또한, 연구진은 두 약물 모두에서 약물 관련하여 심각한 부작용은 발생하지 않았으며 일부 가려움증, 발진, 관절통 그리고 호중구 감소증이 나타났으나 회복하였다고 보고하였다.

결론적으로 스테로이드 의존성 신증후군을 대상으로 한 이 연구에서 오파투무맙의 수용체에 대한 높은 친화도는 리툭시맙보다 B세포의 억제를 오래 지속하였지만 2년 관해 유지율을 의미 있게 높이지는 못하였다.

다만, 이 연구는 두 약물을 단 회 투여한 후 비교한 것으로 해당 약물의 반복 투여와 관련한 임상적 효능의 차이는 확인하지 않았다. 또한, 임상에서 리툭시맙은 3~6개월 간격으로 반복 투여하게 되는 경우가 많다는 점을 고려할 때, 이 연구에서 확인한 오파투무맙의 B세포 억제 연장 효과가 향후 약물을 반복 투여 받는 환자에서 투여 간격의 연장 등으로 이어질 수 있을지에 대한 추가 연구가 필요하다.

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