유미연 / 한양대학교 구리병원 신장내과

만성콩팥병은 전 세계 인구의 10%에서 관찰되며, 한국에서는 성인 9명 중 1명의 유병률을 보인다. 당뇨병콩팥병은 만성콩팥병의 주요 원인으로 2021년 기준으로 우리나라 투석환자의 48.4% 가 해당되며, 또한 제2형 당뇨병 환자의 40%에서 발생하는 흔한 합병증이다.

당뇨 동반 만성콩팥병의 진행 및 이의 관련한 심혈관 질환 위험을 낮추기 위해서는 조기 진단 및 적절한 치료가 필요하지만 이와 관련한 치료는 제한적이다. 현재까지 당뇨병 환자에서의 만성콩팥병으로의 진행을 늦추는 약제로는 Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi), Angiotensin II receptor blockers (ARB), Sodium–glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor 가 있다.

1993년 처음으로 제1형 당뇨병 환자에서 ACEi 인 captopril을 사용하여 레닌-안지오텐신-알도스테론계(Renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) 차단이 위약에 비해 콩팥 기능의 악화를 늦추는 효과를 입증하였으며, 이후 2001년에 The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial 와 Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan 연구에서 현성 단백뇨를 보이는 제2형 당뇨병 환자에서 신장기능이 악화되어 투석을 시작한 환자가 대조군(28%)에 비해 ARB 치료군(23%)에서 감소됨을 보여주며 RAAS 억제의 효과를 입증하였다.

그러나 RAAS 억제제는 약내 불내성 및 고칼륨혈증과 같은 부작용으로 인하여 진행된 만성콩팥병에서 치료 용량으로 사용하기 어렵다. 최근 혈당 강하제로 사용되었던 SGLT2 억제제가 혈당 조절뿐만 아니라 natriuresis를 통하여 사구체 내 혈압과 과여과를 감소시키는 등 다양한 기전을 통해 신장과 심장의 보호효과를 가지는 것이 발표되어 당뇨병콩팥병의 새로운 치료제로 제시가 되었다. 하지만 그 외에 2000년대 초반부터 CKD의 진행을 더 늦추기 위한 치료에 대한 탐색은 대부분 실패하였다. 

제2형 당뇨병에서 신장은 조절되지 않은 혈압과 같은 혈역학적 변화, 조절되지 않은 당과 같은 대사적 이상, 그리고 신장의 염증 및 섬유화 등의 요인에 의하여 만성콩팥병으로 진행한다. 비상피 세포에서 미네랄 코르티코이드 수용체 활성화는 신장에서 염증성 및 섬유성 경로의 활성화를 유도하고, 족세포 및 메산지알 세포에 유해한 영향을 미친다.

당뇨병콩팥병 전임상 모델에서 미네랄 코르티코이드 수용체의 약리학적 억제는 알부민뇨, 신장 섬유증, 사구체 병변 및 염증을 감소시키며, 추가적으로 유익한 심혈관 효과를 확인하였다. (그림 1). 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제(Mineralocorticoid receptor antagonists, MRAs) 인 Spironolactone과 같은 스테로이드성 당뇨 동반 만성콩팥병에서 알부민뇨를 감소시키며 새로운 치료 대안에 대한 가능성을 보여 주었다.

Spironolactone과 같은 약물의 사용과 관련된 고칼륨혈증으로 더 큰 특이성과 더 나은 치료 지수를 가진 새로운 MRAs을 개발하였으며, 특히, 비스테로이드성 MRAs는 신장 기능 장애가 있는 환자에서 스테로이드성 MRAs 사용시 발생하는 고칼륨혈증의 위험을 낮추었다.

Finerenon 은 2021년 7월 당뇨 동반 만성콩팥병에서 신장 보호 효과에 대한 치료제로 FDA 승인된 비스테로이드성 MRAs으로 국내에서는 2022년 5월 식품의약품안전처로부터 허가를 받았다.  이것은 FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD, FIDELITY 임상 3상의 결과들을 근거로 하였다.

FIDELIO-DKD는 전 세계 48개국의 제2형 당뇨병을 동반한 5,674명의 만성콩팥병 환자를 대상으로 ACEi 및 ARB를 최대용량으로 사용하면서 경구 Finerenon 투여군 (KerendiaR 10mg or 20mg) 과 위약군을 비교한 연구이다. Finerenon 투여군은 위약군에 비해 1차 복합 평가 변수인 말기신장병, 추정 사구체여과율의 40% 이상 지속적 감소, 신장 원인으로 인한 사망이 위약 대비 약 18% 유의하게 낮았다.

중대한 이상반응 또는 급성 신장손상 관련 이상반응 발생률은 전반적으로 두 그룹 간에 유사하게 나타났으며 고칼륨혈증의 발생률은 매우 낮았다. FIDELIO-DKD 가 평균 사구체 여과율이 44.3 ± 12.6 mL/min/1.73m2, urine albumin to creatinine ratio (UACR)의 중앙값은 852 mg/g*Cre으로 대부분 CKD 3,4의 환자를 대상으로 하여 중등도 이상의 환자를 대상으로 하였다며, FIGARO-DKD 임상 3상에서는 평균 사구체 여과율이 67.8 ± 21.7 mL/min/1.73m2, UACR 중앙값은 308 mg/g*Cre으로 비정상적 단백뇨가 확인된 만성 콩팥병 초기 단계인 당뇨환자를 포함한 7,437 명을 대상으로 하였다.

Finerenon의 사용은 혈관질환에 의한 사망 또는 비치명적 심혈관계 사건, 심부전으로 인한 입원 등 위험을 유의하게 낮추는 것으로 조사됐다. 아울러, FIDELIO-DKD와 FIGARO-DKD를 통합 분석한 FIDELITY 연구에서 Finerenon은 경증에서 중증에 이르는 폭넓은 당뇨병 동반 신장질환 환자에서 심혈관 사건 및 신장 관련 사건을 감소시켰다. 따라서 finerenone는 신장보호 효과와 심장 보호 효과를 동시에 유도할 수 있어 콩팥병 환자의 새로운 치료제로서 자리매김을 하였다.

또한 실명의 주요 원인 중 하나인 당뇨병성 망막병증을 Finerenon으로 예방할 수 있다는 가능성이 제기됐다. 비록 탐색적 데이터이지만, FIDELIO와 FIGARO 연구에서 Finerenon을 투여받은 134명의 환자 중 2년 동안 단 5명(3.7%)만이 시력 손상이 있었으나 위약군에서는 110명 중 7명(6.4%)으로 높게 보고됐다. 

현재 발매된 FInerenon 은 KerendiaR 으로 1일 1회 경구 정제로 한 알을 통째로 삼켜야 하며 경관급식을 하고 있는 환자의 경우 가루 내어 물이나 음식과 함께 복용직전에 혼합하여 복용이 가능하다. 자몽은 혈액 내 Finerenon의 농도를 증가시킬 수 있어 가급적 피하는 것이 좋다.

스테로이드 MRAs 사용 시 발생하는 고칼륨혈증의 위험보다는 낮지만, 부작용으로 고칼륨혈증이 있을 수 있기 때문에 약제를 투약하면서 혈액 내 칼륨 수치를 확인해야 한다. 그 외에도 저혈압, 간질환, 저나트륨혈증도 있을 수 있어 이에 대한 감시도 필요하다.  

FInerenon는 제2형 당뇨병을 동반한 성인 만성신장질환에서 만성콩팥병의 진행 억제와 심혈관질환 위험 감소 결과를 보였으며, 신장 원인으로 인한 사망을 유의하게 감소시켰기에 신장내과 질환에서 신약으로서 가치가 더 빛날 것으로 생각된다.

현재까지는 당뇨 동반 만성콩팥병에서의 신장치료제로 허가되었으나, 급성 신장 손상, 급성 신장 손상에서 만성콩팥병으로의 전환, 고혈압신병증 및 당뇨병콩팥병, 사구체신염에서 MRAs의 이점을 보여주는 전임상 증거들은 다양한 신장질환에서의 새로운 약제의 도입을 기대해 볼 수 있게 한다. 

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