Refractory/Resistant cytomegalovirus infection therapy

박우영 / 계명대학교 동산병원 신장내과

거대세포바이러스(Cytomegalovirus, CMV) 치료제 Maribavir(리브텐시티®, 다케다제약)는 2021년 11월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 이식 후 CMV 감염 환자를 위한 2차 치료제로 승인을 받았으며, 2022년 12월 식품의약품안전처 허가를 받았다. 2023년 12월 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회를 통과했으며, 급여적정성을 인정받아 올해 4월 1일부터 건강보험 급여 적용을 받게 되었다. 항암 신약같이 떠들썩한 등장은 아니었지만, 존재 자체만으로 빛나는 소중한 치료제의 등장으로 이 약에 대해 소개한다.

개발 배경
고형 장기 이식에서 T세포면역이 떨어지는 이식 1개월 후부터 6개월 사이 CMV 감염이 흔하게 발생한다. 최근에는 면역학적 고위험군 환자에서 도입 치료제로 림프구억제제(antithymocyte globulin)의 사용 빈도가 증가하면서, CMV의 선제적 치료요법이 많이 이루어져 이식 6개월 이후 후기 CMV 감염이 발생할 수 있다. CMV 감염은 1차 감염에 의해 선천면역에 노출되고, 이후 잠복감염 상태에 있다가 이식과 같은 면역억제 상태가 되었을 때 재활성화되는 임상 양상을 보인다. CMV는 신장이식 환자에서 CMV 증상과 상관없이 혈중 CMV가 존재하는 활동성 CMV 감염 또는 여러 임상 양상이 동반되어 임상 조직에 CMV가 발견되는 CMV 질환으로 나타나게 된다. 

CMV 치료 가이드라인의 목표는 CMV 바이러스혈증의 감소와 초회 CMV 감염, 재활성화를 예방하며 면역억제 기간에 합병증을 예방하는 것이다. 그러나 현재 치료의 제한사항은 불응성/저항성 CMV 감염/질환에서 효능이 제한되어 내약성이 낮다는 것이다. 또한 저항성과 교차저항성 발생의 위험이 있고, foscarnet과 cidofovir는 주사 치료만 가능하다는 점이다.. 불응성 CMV 감염은 적절한 용량의 항바이러스제로 2주 이상 치료 후에도 바이러스 양 (viral load)이 1log10이상의 증가하는 경우이며, 저항성 CMV감염은 1가지 이상의 항바이러스제에 대한 감수성을 감소시키는 UL97, UL54, UL27, UL51, UL56의 바이러스 유전적 변이를 보이는 경우다.

불응성/저항성 CMV 감염의 평가와 치료를 위해서는 적절한 용량의 정주 ganciclovir 또는 경구 valganciclovir를 최소 2주간 사용 후에도 바이러스양이 증가하거나, 임상 증상의 호전 없을 경우 불응성/저항성 CMV 감염과 관련된 위험 요소들을 평가한다. 이후 가능하다면 면역억제를 줄이고, UL54, UL97 저항 테스트를 시행한 뒤 CMV 감염의 정도를 평가한다. 심한 CMV 질환의 경우 광범위 치료를 위해 최대 용량의 foscarnet으로 변경하여 치료하고, 그렇지 않은 경우에는 주사 ganciclovir용량을 10mg/kg 하루 2번으로 증량하거나 최대 용량의 foscarnet으로 교체한다. 현재까지는 불응성/저항성 CMV 감염에서는 신독성과 부작용이 많은 고가의 foscarnet이나 cidofovir외 추가적인 치료 방법이 없었다. 하지만, 최근 불응성/저항성 CMV 감염의 치료제로 Maribavir가 개발되어 승인을 받게 되었다.

(그림 1) Maribavir의 작용 기전

현재 CMV 치료와 관련된 작용 기전을 보면 바이러스의 DNA 복제 과정에 관여하는 DNA polymerase인 pUL54에 작용하는 DNA polymerase 억제제는 foscarnet, cidofovir, valganciclovir, ganciclovir이다. 하지만 바이러스 DNA 합성, 바이러스 유전형 발현(maturation), 캡슐화(encapsidation), 새로 형성된 바이러스 캡시드 CMV의 핵 방출(nuclear egress of newly formed viral capsid CMV)과 같은 CMV 복제에 중요한 기능을 하는 pUL97 kinase에 작용하는 것이 Maribavir이다. 즉, Maribavir는 이와 같이 다방면의 작용 기전을 갖고 있다.

(그림 2) Maribavir의 임상연구

Maribavir에 대한 임상연구인 SOLSTICE 연구는 3상 무작위 대조 연구로 이식 후 불응성/저항성 CMV 환자에서 Maribavir의 유용성과 안전성을 본 연구이다.

1차 목표는 이전 CMV 치료에 불응성/저항성을 보이는 고형 장기이식 또는 조혈모세포 이식 환자에서 8주간 Maribavir사용군과 일반적 치료 약제를 사용했을 때의 CMV 바이러스혈증 제거에 대한 효과를 비교하는 것이고, 2차 목표는 치료 8주째 CMV 바이러스 제거와 조직 침범 질환과 CMV 증후군과 같은 유증상의 CMV 감염의 향상 또는 회복 후 16주째 두 치료군에서의 지속적인 효과를 본 것이다. 포함 기준은 조혈모세포 이식 또는 고형장기이식 수혜자, 확인된 CMV 감염, 불응성/저항성 CMV, 12세 이상, 35kg 이상, 혈소판 25,000/mm3 이상, 절대 호중구수 1,000/mm3 이상, 헤모글로빈 8 g/dL이상, 사구체여과율 30mm/min/1.73m2 이상이다. 배제기준은 경구약을 복용하지 못하는 경우, 불충분한 항CMV 치료로 인해 현재 불응성/저항성 CMV 감염인 경우, leflunomide, letermovir, artesunate를 복용하고 있는 경우, CMV 망막염 또는 중추신경계 감염을 동반한 조직 침범 CMV 감염, 임산부, 활동성 악성 종양 또는 후천성면역결핍증이다. 

Maribavir과 일반적 치료를 받은 환자를 2:1로 무작위 배정하여, Maribavir군 235명과 일반 치료군 117명을 비교하였다. 이 연구에서 아시아인은 4.5%였고, 신장이식이 50% 정도였으며, 고위험군 환자들이 80% 이상을 차지하였다. 8주째 CMV 바이러스혈증 제거는 Maribavir군이 55.7%로 일반 치료군 23.9% 비해 의미 있게 높았고, 하위 분석에서 모든 결과가 일반 치료군보다 좋았다. 그리고 2차 목표로 16주간 유지된 상태가 Maribavir군이 18.7%로 일반 치료군 10.3%에 비해 의미 있게 높았다. 8주간 CMV 바이러스 제거를 보인 환자에서 Maribavir군이 일반 치료군에 비해 5일 더 일찍 제거를 보였다. 안정성 측면에서 호중구 감소증과 급성 신손상은 Maribavir군에서 그 빈도가 낮았으나 미각이상은 Maribavir군에서 더 높았다. 부작용과 효과 부족 때문에 치료를 중단한 경우는 Maribavir군에서 훨씬 적었다. 약물 내성의 위험성에서도 Maribavir군에서는 기존 치료군과의 교차 내성의 위험이 적었다. 

Maribavir를 투여한 환자군에서 가장 많이 관찰된 CMV 유전자 변이는 UL97 C480F, T409M, H411Y였으며, CMV 기존 치료제의 약물 내성이 발생하는 위치와 달라서, CMV 기존 치료제의 약물 내성은 Maribavir의 치료 반응에 영향을 주지 않는다고 할 수 있다. 바이러스혈증 제거가 8주 이내에 대부분 이루어졌으나, 초기 바이러스 양이 많을수록, 고형 장기이식일수록 바이러스혈증 제거까지의 시간이 길었다. Maribavir와 일반적 치료 사이의 CMV 감염의 재발률도 Maribavir가 기존 치료법에 비해 더 낮은 것을 보여주었다. 

이 연구의 제한점은 Open-label design이었으나 Maribavir와 비교하여 일반적 치료 약물의 선택, 용량 조정 및 다른 치료 투여 경로로 인해 눈가림이 가능하지 않았다는 것이다. 또한 사전에 지정된 치료 기간(8주)은 연구 내 일부 환자에게는 충분한 기간이 아닐 수 있어 실제 사례를 반영하지 못했다. CMV 감염 진단에서도 CMV DNA 검사의 기준 차이로 인해 일부 환자가 제외되었을 수 있다는 것이다.

Maribavir는 간을 통해 대사되어 신장애에 따라 용량 조절이 필요 없고, 경증, 중등증 간 장애 환자에서도 용량 조절이 필요 없으며, 65세 이상의 고령자에게도 용량 조절이 필요하지 않다. 주의해야 할 사항은 ketoconazole, rifampin, tacrolimus와 약물 상호 작용이 있으며, 특히, tacrolimus는 Maribavir와 함께 사용할 경우 약물 농도가 증가할 수 있기 때문에 용량 조절이 필요하고 약물 농도의 세심한 모니터링이 필요하다. 

또한, CMV 망막염과 CMV 뇌증에서는 Maribavir는 중추신경계 통과율이 떨어지기 때문에 이 경우 Maribavir사용은 피해야 한다. Maribavir는 다른 CMV치료제와 비교하여 안정성과 효용성 면에서 우수하고 안전하여 불응성/저항성 CMV에서 가장 중요한 약물이 될 것으로 기대된다.

허가사항, 요양급여 세부인정 기준 및 방법
Maribavir의 허가사항과 용량을 보면 ganciclovir, valganciclovir, foscarnet 또는 cidofovir 중 1개 이상에 내성이 있거나 불응성인 성인 환자에서 이식 후 CMV 감염 및 질병의 치료에 사용되고, 400mg (200mg 2정)을 1일 2회 복용하는 것이 권장된다.

보험급여 인정 기준과 투여 대상은 고형장기이식 또는 조혈모세포 이식 후 CMV 감염 및 질병의 치료가 필요하고 동 약제 투여 시작 전 5일 이내 혈청 CMV-PCR 검사 결과 양성으로 확인된 성인 환자로서 다음 중 하나를 만족하는 경우 요양급여가 인정된다. 최소 2주 이상 ganciclovir 또는 valganciclovir 투여 후에도 CMV 양이 기저치 대비 변화가 없거나 증가하는 경우, 염기서열분석 검사 결과 임상적으로 의미 있는 CMV 약제 내성 유발 돌연변이가 1개 이상 확인된 경우, 심각한 혈액학적 부작용 등으로 ganciclovir 또는 valganciclovir의 지속치료가 불가능한 경우이다.

투여 중지 기준은 동 약제 투여 후 2주째의 혈액 CMV-PCR 검사 결과 CMV양의 변화가 없거나 증가한 경우 Maribavir를 중단해야 하고, ganciclovir 또는 valganciclovir와의 병용 투여는 인정하지 않는다.

Reference
[1] Robin K Avery, Sophie Alain, Barbara D Alexander, Emily A Blumberg, Roy F Chemaly, et al. Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections With or Without Resistance Post-Transplant: Results From a Phase 3 Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis. 2022;75(4):690-701.
[2] Kyungmin Huh, Sang-Oh Lee, Jungok Kim, Su Jin Lee, Pyoeng Gyun Choe, et al. Prevention of Cytomegalovirus Infection in Solid Organ Transplant Recipients: Guidelines by the Korean Society of Infectious Diseases and the Korean Society for Transplantation. Infect Chemother. 2024 Mar;56(1):101-121.
[3] Hyeyoung Lee, Eun-Jee Oh. Laboratory diagnostic testing for cytomegalovirus infection in solid organ transplant patients. Korean J Transplant. 2022 Mar 31;36(1):15-28.
[4] Kyungmin Huh, Su Jin Jeong, Youn Jeong Kim, Ji-Man Kang, Jong Man Kim, et al. Nationwide survey of infection prevention protocols in solid organ transplantation in South Korea. Korean J Transplant. 2022 Sep 30;36(3):212-220.

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