이해경 / 순천향대학교 서울병원 신장내과

만성콩팥병의 병기가 증가함에 따라 혈액 내 인산이 증가하여 투석을 받는 말기콩팥병 환자의 약 40%에서 고인산혈증이 동반된다. 고인산혈증은 미네랄-뼈 질환의 주요 병태생리일 뿐만 아니라 심혈관질환, 사망의 위험을 높이므로 만성콩팥병 환자에서 적절한 인 조절이 필요하다. 이를 위해 많은 만성콩팥병 환자들이 칼슘 기반 인 결합제, sevelamer, lanthanum과 같은 인 결합제를 복용하게 된다. 그러나, 칼슘 기반 인 결합제로 인한 고칼슘혈증, 혈관 석회화, 사망률 증가가 보고되면서  최근 비-칼슘 기반 인 결합제의 사용이 강조되고 있다.

빈혈은 만성콩팥병의 또다른 주요 합병증 중 하나로, 2019년 대한신장학회에서 발표한 fact sheet에 따르면 만성콩팥병 환자에서 TSAT 20% 미만, ferritin 100 ng/mL 미만으로 정의되는 철분 결핍성 빈혈은 만성콩팥병이 진행될수록 급격하게 증가한다. 그러나, 철분 결핍성 빈혈에서 철분제 처방률은 22% 에 불과하여 많은 환자들에게 적절한 철분 공급이 되지 않고 있는 것으로 확인되었다.

투석을 받는 말기콩팥병 환자에서 고인산혈증과 빈혈, 두가지 합병증을 동시에 개선시킬 수 있는 철분 기반 인 결합제가 새로운 치료 옵션으로 등장하여 이에 대해 살펴보고자 한다.

[Sucroferric oxyhydroxide]

작용 원리
현재 국내에서도 사용 가능한 Sucroferric oxyhydroxide는 polynuclear iron(III)-oxyhydroxide, sucrose, starch로 구성되어 있다. 식사와 함께 복용 시 위장관 내에서 섭취한 인과 결합하여 대변으로 인이 배설되도록 한다. 이 약물의 하이드록실기와 인 사이에 ligand 교환을 통해 인과 결합한다. Sucrose, starch의 경우 소화되지만, 철의 경우 용해되지 않아 흡수되거나 대사되지 않는다.

인 감소 효과
Sucroferric oxyhydroxide는 인 결합능이 탄산칼슘 1g과 대비하여 약 1.6배로, 인 결합제로서의 효능이 좋은 약물이다. 혈액 또는 복막 투석을 받는 말기콩팥병 환자를 대상으로 한 open-label, randomized, active-controlled phase III study에서 sucroferric oxyhydroxide 12주 복용 시 인 감소는 -0.71 mmol/l로 sevelamer(-0.79 mmol/l)와 비교해 비열등성을 입증하였다[1]. Sevelamer군에서 평균 8알을 투약하였던 반면, sucroferric oxyhtdroxide는 3알을 복용하면서 비슷한 인 감소 효과를 보였기 때문에, 말기콩팥병 환자에서 pill burden을 감소시키고 투약 순응도를 높일 수 있다.

빈혈 호전 효과
Sucroferric oxyhydroxide로 인한 철분 흡수는 매우 적기 때문에, 이 약으로 인한 빈혈 호전 효과는 적다. 앞서 소개된 연구를 연장(총 52주)한 post hoc analysis[2]에서 sucroferric oxyhydroxide군이 sevelamer군에 비해 유의미한 TSAT 증가를 보였다. Ferritin은 두 군 모두에서 증가하였으나 양 군 간에 차이는 없었다. 이는 연구에 등록된 환자의 70% 이상에서 경정맥 철분제를 주입하였기 때문으로 생각되었다. Hemoglobin은 52주 연구 기간 동안 sucroferric oxyhydroxide군에서 sevelamer군에 비해 대부분 증가한 상태를 유지하였으나, 52주째 hemoglobin은 양 군 사이에 유의미한 차이를 보이지 않았다. 연구 기간 동안 경정맥 철분제는 두 군 사이에 차이를 보이지 않은 반면, 조혈제의 경우 연구 후반 (24주째부터 52주째)에는 sucroferric oxyhydroxide군에서 그 사용이 sevelamer에 비해 적었다.

허가, 급여 기준 및 복용법
Sucroferric oxyhydroxide는 혈액 및 복막투석 환자에서 사용 허가를 받았고, 혈청 인 수치가 6.0 mg/dL 이상인 경우 투약을 시작하고 유지요법의 경우 4.0 mg/dL 이상에서 급여가 인정된다. 츄어블정이기 때문에 식사와 함께 또는 식사 직후 씹거나 부수어 복용한다. 씹을 수 없는 환자들은 물에 녹여 먹을 수도 있다. 하루 3알을 복용하기 시작하여 하루 6알까지 증량 가능하다.

[Ferric citrate]

작용원리
국내에 곧 출시될 예정인 ferric citrate는 sucroferric oxyhydroxide에 비해 분자 구조가 단순하다. 3가철이 위장관 내의 인과 반응하여 인산철(ferric phosphate)의 형태로 인을 침전시켜 대변을 통해 배설되도록 한다. 이 때 일부는 2가철로 환원되어 흡수되고 citrate는 흡수된 이후 bicarbonate로 대사된다.

인 감소 효과
Ferric citrate 1g의 경우 인 결합능이 탄산칼슘 1g과 대비하여 0.6배로 sevelamer와 비슷한 정도의 인 결합능을 보인다. 혈액투석을 받는 말기콩팥병 환자를 대상으로 한 open-label, randomized, parallel-group, phase III study에서 ferric citrate를 12주 복용 시 인 감소는 -0.82 mmol/l로 sevelamer (-0.78 mmol/l)와 비교해 비열등성을 입증하였다[3]. 혈액 또는 복막투석을 받는 말기콩팥병 환자를 대상으로 한 open-label, sequential, randomized, phase III study[4]에서 52주동안 ferric citrate를 투약하였을 때 ferric citrate는 대조군(sevelamer 또는 calcium acetate)과 유사한 인 감소를 보였다. Ferric citrate는 sevelamer에 비해서는 1알 정도 pill burden이 감소하였으나 calcium acetate와는 유사한 pill burden을 보였다.

빈혈 호전 효과
Ferric citrate 복용 시 철분이 흡수되기 때문에 빈혈 관련 지표 호전 효과가 좋다. 위에 소개된 연구에서 ferric citrate 복용 52주 후 ferritin은 평균 593 ng/ml에서 중앙값 899 ng/ml로 증가하여 대조군(sevelamer 또는 calcium acetate)과 비교하여 유의미하게 증가하였다[4]. TSAT와 hemoglobin 또한 대조군과 비교하여 유의미하게 증가하였다. Ferric citrate 군에서 경정맥 철분제 용량은 대조군 대비 51.6 % 감소하였고 조혈제 용량은 23.9 % 감소하였다. 경정맥 철분제와는 달리 경구 철분의 경우 다양한 기전에 의해 흡수가 조절되기 때문에 ferric citrate로 인한 철분 과잉의 위험은 낮다.

허가, 급여 기준 및 복용법
Ferric citrate는 현재 혈액투석 환자에서 허가를 받았다. 혈청 인 수치가 5.5mg/dL 이상인 경우 투여 가능하고 유지요법의 경우 혈중 인 수치가 4.0mg/dL 이상에서 급여가 인정된다. 캡슐 제형으로 식사와 함께 혹은 식후 즉시 복용하는 것을 권장한다. 알루미늄 함유 제제와 병용 투여하지 않는다. 하루 8알을 복용하기 시작하여 하루 12알까지 증량 가능하다.

Sucroferric oxyhydroxide와 ferric citrate 모두 가장 흔한 부작용은 설사이다. 많은 말기콩팥병 환자들이 변비를 호소하기 때문에 설사 부작용은 오히려 변비 증상 개선에 도움이 될 수도 있을 것으로 기대된다. 철분 기반 인 결합제는 기존 인 결합제의 단점을 보완하는 좋은 선택지가 될 전망이다. 환자의 혈중 인 수치와 빈혈 관련 지표, pill burden, 약물의 제형에 대한 환자의 선호도 등을 종합하여 철분 기반 인 결합제를 선택한다면 약물의 효과 뿐만 아니라 순응도를 증가시킬 수 있겠다.

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