유미연 / 한양대학교 구리병원 신장내과

ANCA(Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibody, 항호중구 세포질항체) 연관 혈관염은 호중구 세포질항원을 표적으로 하는 자가항체가 특징인 전신적 혈관염입니다. 이중, 신장을 침범하는 경우는 현미경적 다발혈관염이 가장 흔하지만, 육아종증 다발혈관염과 호산구성 육아종증 다발혈관염 모두 신장을 침범할 수 있습니다. 신장 침범이 있는 경우, 추정사구체여과율이 50 mL/min/1.73m2 이하라면, 5년 이내 말기콩팥병으로의 진행이나 사망 가능성은 50%로 예후가 좋지 않아, 질환에 대한 빠른 조기 진단 및 적극적인 치료가 요구됩니다.

현재 ANCA 연관 혈관염의 관해 유도요법으로 고용량의 스테로이드와 면역억제제인 사이클로포스파마이드 또는 리툭시맙 병합요법이 권고되며, 이 치료법은 과거에 비해 높은 치료효과를 보여주고 있지만, 고용량의 스테로이드의 사용에 따른 체중 증가, 고혈압, 당뇨병, 면역억제, 골다공증, 기분 변화, 감염의 위험 증가 등의 부작용이 있습니다.

주수	저용량군(69명)	고용량군(65명)
1-2	0.5 mg/kg/day	1.0 mg/kg/day
3-4	0.25 mg/kg/day	0.8 mg/kg/day
5-6	7.5 mg/day	0.7 mg/kg/day
7-8	5 mg/day	0.5 mg/kg/day
9-10	4 mg/day	0.4 mg/kg/day
11-12	3 mg/day	0.35 mg/kg/day
13-16	2 mg/day	15 mg/day
17-20	1 mg/day	12.5 mg/day
21-24	0 mg/day	10 mg/day

(표 1) LoVAS 연구에서 스테로이드 투약 프로토콜

따라서 부작용 최소화와 스테로이드 복용량 감소에 중점을 두고 최근 여러 연구가 진행되었으며, 2020년 PEXIVAS STUDY에 따라 2021년 KDIGO 가이드라인에서는 ANCA 연관 사구체신염에 대한 스테로이드의 빠른 감량에 대한 프로토콜을 제시해주었습니다. 

2021년 LoVas 연구에서는 저용량 스테로이드와 리툭시맙과의 병용요법(저용량군) 이 고용량 스테로이드 치료와 리툭시맙 병용요법(고용량군)에 비해 비열등성을 보임을 입증하였습니다. 이 연구는 심각한 사구체신염(추정사구체여과율 <15 mL/min/1.73m2)이나 폐출혈이 없는 새롭게 발병된 ANCA 연관 혈관염 환자를 대상으로 하였습니다. 총 140명이 연구에 참여하였으며, 이중 134명이 분석 대상이었습니다. 환자들은 저용량군 또는 고용량군 중 하나로 무작위로 배정받았습니다. 저용량군은 프레드니솔론을 0.5mg/kg/day로 시작하였으며 고용량군은 1mg/kg/day로 시작하여 표 1에 따라 감량하였으며 두 그룹 모두 리툭시맙을 4주 동안 주당 375 mg/m2의 용량으로 투여 받았습니다.

완치를 달성한 후, 두 그룹 모두 6개월마다 1 g의 리툭시맙 유지 요법을 받았습니다. 6개월의 치료 뒤 두 군을 비교하였을 때 저용량군에서의 관해 달성은 고용량군에서에 비해 비열등성을 가지고 심각한 이상반응의 경우는 고용량군보다 더 적게 발생됨을 확인하였습니다. 2023년 LoVAS 연구에서의 환자들에 대한 장기적인 치료 효과 및 안전성에 대한 후속 연구 결과가 보고되었습니다. 특히, 저용량 스테로이드와 리툭시맙 유지요법을 통해 조기에 스테로이드를 중단하고 리툭시맙만을 계속해서 투여 받는 환자들의 재발율과 부작용에 대한 비교 분석을 수행하였습니다.

(그림 1) 각 군 간의 기간별 스테로이드 용량

프로토콜로 정의된 치료로 완치를 달성한 환자들 중, 저용량군의 환자 중 대다수(89.7%)가 프레드니솔론을 중단하였고 고용량군의 환자 중 15.5%가 중단하였습니다. 치료 시작 24개월 후, 프레드니솔론 용량 중앙값은 고용량군(5 mg/day)보다 저용량군(0 mg/day)에서 더 낮았습니다(p<0.001). 24개월의 임상 시험 기간 동안 평균 누적 프레드니솔론 용량도 고용량군(7002mg)보다 저용량군(1817mg)에서 더 낮았습니다(p<0.001). 재발율은 저용량군과 고용량군이 유사한 결과를 보였습니다. 저용량군에서 9명(13.0%)이 재발하였고, 고용량군에서 5명 (7.6%)이 재발하였습니다(p=0.311). 심각한 부작용은 고용량군(46.2%) 보다 저용량군(27.5%)에서 더 적게 발생하였습니다(p=0.025). 저용량군에서 2명(2.8%)이 사망하였고, 고용량군에서 5명(7.6%)이 사망하였습니다(p=0.225).

저용량군은 고용량군에 비해 심각한 및 경미한 감염, 불면증 및 병적 골절 비율이 낮았지만, 시험기간동안 두 치료 그룹 간에 요추 골밀도에 유의한 차이가 없었습니다. 이번 연구를 통해 저용량 스테로이드와 리툭시맙과의 병용요법은 ANCA 연관 혈관염 환자들에게 고용량 스테로이드와 리툭시맙과의 병용요법에 비해 효과적 측면에서 비열등성을 보이며, 오히려 부작용이 더 적다는 점에서 현재 치료에 대한 대안으로 간주될 수 있습니다.

다만, 이 연구 결과에 해석에 대해 몇 가지 주의해야 할 점이 있습니다. 첫째는 전체 환자 중 약 85%가  MPO(myeloperoxidase)-ANCA 양성 환자로, 결과에 대한 일반화는 MPO-ANCA 양성 환자로 제한될 수 있습니다. 두번째로는 심각한 사구체신염이나 폐출혈이 있는 환자들은 연구에서 배제되었기 때문에 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것입니다.

또한, 향후 연구로 스테로이드 치료를 조기에 중단하고 리툭시맙 유지 요법을 중단한 환자들의 경우 리툭시맙 유지 요법의 최적 기간에 대한 연구도 필요할 것입니다.

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