이정환 / 서울대학교병원 서울특별시보라매병원 신장내과

급성신손상은 급격한 신장 기능의 저하를 특징으로 하는 임상 증후군으로 환자의 동반 질환 및 중증도에 따라 입원환자의 1-50%에서 발생하는 흔한 합병증이며, 사망률이 6-60%에 달하는 중요한 질환이다. 콩팥병 환자의 예후를 개선하기 위해서는 급성신손상 이후 만성 콩팥병으로의 전환을 예방하고 적절히 치료하는 것이 매우 중요하나 아직 그 병태생리학적 요인과 치료 방법에 대한 연구가 부족하다.

장내 미생물과 이에 따른 대사체는 염증 반응 및 산화성 손상과 관련되어 심혈관질환의 발생과 악화에 관여할 수 있음이 알려져 있으며 콩팥병의 예후에도 유의한 영향을 미칠 수 있을 것으로 주목받고 있다. 연구자는 중환자실 코호트의 인체 자원을 활용하여 급성콩팥병의 예후와 관련된 대사체를 찾고, 급성콩팥병 동물에서 항생제를 이용하여 장내 미생물 관련 대사체 생성을 감소시켜 신장 섬유화를 완화시키며, 급성콩팥병 동물 및 세포모델에서 대사체에 의한 신장 섬유화 발생을 매개하는 산화성 손상의 기전적 역할을 규명하고자 연구를 수행하였다.

(그림 1) 중환자실 코호트 자료에서 대사체 분석으로 찾은 TMAO 와 급성콩팥병 신장 예후

중환자실에 입원하여 중증의 급성신손상으로 지속성 신대체요법 치료를 시행 받은 152명의 환자를 대상으로 혈장 내 59개 대사체의 농도를 분석하였다. 3개월째까지 생존하여 콩팥 기능을 확인할 수 있었던 61명 환자의 신장 기능 예후와 대사체 간의 분석을 통해 TMAO의 농도 증가가 3개월째 신장 기능 예후의 악화와 유의하게 관련됨을 확인하였다(그림1). 

인체의 세뇨관 세포를 일차 배양한 후 TMAO를 처리하여 신장세포의 섬유화 반응을 유도하였고 이때 활성산소(reactive oxygen species, ROS)가 유의하게 증가함을 확인하였다. 이후 활성산소 생성 인자 억제제(NADPH oxidase 2 inhibitor, NOX2i)를 처리하였을 때 활성산소 생성을 줄이며, TMAO에 의한 세뇨관 세포의 섬유화, 세포 사멸, 염증반응을 억제하며 세포주기 정지(cell cycle arrest)를 다시 활성화하는 효과를 확인하였다.

일측 신장동맥결찰을 통한 마우스 급성신손상-만성콩팥병 이행 모델을 확립한 이후, TMAO의 생성의 증가와 함께 신장 조직의 손상, 산화성 손상, 조직 염증, 세포 사멸 등이 유의하게 증가함을 확인하였다. 4가지 광범위 항생제를 마우스에 투여하여 항생제를 통한 마우스의 장내 미생물 변화를 성공적으로 유도하였다. 이를 통해 TMAO 생성과 관련된 Desulfovibrio, Clostridium 등의 장내 미생물을 감소시켰으며 질환 모델에서 TMAO의 농도 상승을 억제할 수 있음을 증명하였다.

(그림 2) 급성콩팥병 동물모델에서 항생제 치료에 의한 장내미생물 조절과 NOX2억제제 사용에 따른 신장의 염증, 산화성 손상, 섬유화 반응의 호전

장내 미생물 조절을 통한 TMAO 생성 억제는 신장 조직의 손상, 산화성 손상, 조직 염증, 세포 사멸 등의 반응을 유의하게 호전시켰다. 활성산소 생성 인자 억제제(NADPH oxidase 2 inhibitor, NOX2i)를 처리하였을 때 장내 미생물의 변화나 TMAO 농도의 변화 없이 신장 조직의 손상, 산화성 손상, 조직 염증, 세포 사멸 및 신장 섬유화를 호전시킬 수 있음을 확인하였다(그림2).

이번 연구는 서울대학교 의과대학 이정표 교수 연구팀이 한국기초과학지원연구원 황금숙 박사-서울대병원 의학연구혁신센터 양승희 교수팀과의 공동연구를 통해 진행되었으며, 연구 성과는 신장학 연구 분야 최고 국제학술지인 「키드니 인터네셔널(Kidney International)」에 게재되어 2024년 2월 온라인으로 우선 공개되었다.

이 연구의 공동1저자인 필자는 “장내 미생물에 의해 생성되는 TMAO 대사체가 급성콩팥병 이후 발생하는 만성콩팥병 및 신장 섬유화의 주요한 원인이며 TMAO 및 이와 관련된 산화성 손상을 줄여서 콩팥병의 예후를 개선할 수 있음을 밝힌 것”이며, “다양한 콩팥병에서 장내 미생물 조절이나 산화성 손상의 억제를 통해 난치성 콩팥병의 예방 및 치료 가능성을 제시할 수 있는 것"이 연구의 의의로 사료된다.

신장질환 특이적인 치료약제가 부족한 상황에서 이번 연구는 급성신손상 이후 만성콩팥병으로 진행을 매개하는 TMAO 대사체와 이를 통해 유도되는 산화성 손상의 역할을 확인하고, 장내 미생물 조절이나 활성산소 생성 인자 억제제 등 효과적인 치료 방법을 제안했다는 점에서 급성콩팥병 및 신장 섬유화 기전 및 치료 연구에 중요한 진전으로 평가된다.

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