이정원 / 이화여자대학교 이대서울병원 소아청소년과

상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)은 가장 흔한 유전성 신장 질환 중 하나로, 낭종이 점진적으로 형성되고 성장하여 신장 기능이 손상되고 결국 신부전이 발생하는 것이 특징이다. 일부 소아 ADPKD 환자에게는 고혈압, 요농축 능력 저하, 단백뇨 등 초기 질병 징후가 나타나지만 성인에게 흔히 나타나는 통증, 혈뇨, 요로 감염 등의 명백한 증상을 보이는 환자는 상대적으로 적다. 

성인에서는 고위험군 ADPKD 치료로 바소프레신 V2 수용체 길항제인 톨밥탄(Tolvaptan)이 사용되고 있다. TEMPO 3:4 임상 시험에서 톨밥탄은 낭종으로 인한 총신장 용적(TKV) 증가를 억제하고 질병이 급속히 진행될 위험이 있는 성인의 신장 기능 저하를 늦췄으며 REPRISE 시험에서 신기능이 더욱 감소하여 있거나 고령의 환자 중에서도 톨밥탄이 유의하게 신기능의 감소 속도를 늦출 수 있음을 보여주었다. 그러나 소아 ADPKD 환자에게서는 위험 그룹으로 분류하는 scoring system이 없고 톨밥탄의 소아 임상 시험은 매우 부족하다. 

Clin J Am Soc Nephrol 2023 Jan 1;18(1):36-46.

2023년 CJASN에 게재된 이 논문은 4~17세의 소아 ADPKD 환자를 대상으로 임상 3상, 무작위 이중 맹검 위약 대조, 다기관 시험을 시행하여 소아 및 청소년 ADPKD 환자의 톨밥탄의 약력학, 안전성 및 효능을 평가하였다. 2016년 9월부터 2018년 11월까지 20개 소아 신장 센터 4개국(벨기에, 독일, 이탈리아, 영국)에 등록된 환아로 Schwartz 공식에 의한 eGFR ≥60ml/min/1.73m2, 20kg 이상의 ADPKD 환아를 대상으로 12~17세 소아(Group 1)는 MRI 상 0.5cm 이상인 신장 낭종이 10개 이상, 4~11세 소아(Group 2)는 초음파 검사에서 1cm 이상인 신장 낭종이 4개 이상인 경우로 정의하였다. 

참가자들은 분할 용량 요법으로 매일 톨밥탄 또는 위약을 투여받았으며, 첫 번째 용량은 깨어난 후, 두 번째 용량은 8~9시간 후에 복용했다. 1주 후, 초기 용량을 견뎌낸 참가자들은 성인 연구에서보다 낮은 최대 용량으로 한 번 증량되었다.

시작 용량과 증량된 최대 용량은 각각 20~45kg 환아는 15/7.5mg 및 30/15mg, 45~75kg 환아는 30/15 및 45/15mg, 75kg을 초과하는 소아는 45/15 및 60/30mg이었고 1차 평가는 아침 복용 전, 그리고 첫 번째 아침 배뇨 후 spot urine 삼투압과 비중, 2차 평가는 12개월까지 신장 대비 TKV(htTKV)의 백분율 변화였다.

연구 결과 총 91명의 환자[12~17세(그룹 1) 66명, 4~11세(그룹 2) 25명]를 대상으로 무작위로 톨밥탄군과 위약군으로 선정되었고 이중 톨밥탄군 48명 중 33명(69%), 위약군 43명 중 29명(67%)이 361일 이상 약물 투여를 하였다.

치료 순응도는 톨밥탄군 참가자 48명 중 46명(96%), 위약군 참가자 43명 중 40명(93%)에서 90% 이상이었다. 1차 평가로 spot urine 삼투압 및 비중의 기준선 대비 감소는 위약군보다 톨밥탄군에서 더 컸으며, 결과는 연령층 전반에 걸쳐 일관되었다(P <0.001). 2차 평가 기준인 기준선에서 12개월까지 htTKV의 백분율 변화는 12~17세 참가자가 위약(5.8%)보다 톨밥탄(2.6%)을 사용하여 더 낮은 신장 용적 증가율을 보였다. 

Pediatr Nephrol 2023 Dec. doi: 10.1007/s00467-023-06239-8.

따라서 톨밥탄이 낭포성 성장 억제와 그에 따른 신장 실질 조직 손상으로 인해 소아 ADPKD 환자의 신장 기능 저하를 늦출 수 있음을 입증하였다.

연구 기간 동안 빈맥, 구강 건조, 입술 건조, 갈증, 혈중 나트륨 증가, 탈수, 고 나트륨혈증, 저혈압 및 기립성 저혈압의 발생률은 위약군[43명 중 6명(14%)]보다 톨밥탄군[48명 중 17명(35%)]에서 더 자주 발생했고 톨밥탄군에서 유의한 소변량 증가가 관찰되었으며 치료 1주 차에 주간과 야간에 초기 최고점을 경험했고 그 이후에는 감소했다. 한편 간 효소 수치 상승과 약물 유발 간 손상 사례는 없었다.

이 연구의 제한점은 연구 기간이 12개월로 짧았고, 표본 크기는 상대적으로 작았으며 htTKV와 eGFR의 통계적 유의성이 포함되지 않았지만, 결론적으로 소아와 청소년 ADPKD 환자의 바소프레신 V2 수용체에서 톨밥탄의 약리학적 효과를 입증하였고 향후 전향적 추가 연구가 필요한 TKV 성장 및 eGFR 감소에 대한 초기 증거를 제공할 것으로 기대된다. 

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