이하은 / 예수병원 신장내과

C3 사구체병증(Complement 3 glomerulopathy, C3G)과 원발성 면역복합체 막증식사구체신염(primary immune-complex membranoproliferative glomerulonephritis, primary IC-MPGN)은 보체계의 조절 이상으로 발생하는 희귀 사구체질환이다. C3G는 주로 보체 대체경로(alternative pathway)의 과활성화에 의해, primary IC-MPGN은 대체경로와 고전경로(classical pathway) 모두의 관여에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 두 질환 모두 조절되지 않는 C3 활성화로 인해 C3 분해산물이 사구체에 과도하게 침착되고, 이로 인한 염증과 신손상이 진행된다¹ ².

예후는 매우 불량하다. 진단 후 10년 이내에 최대 50%의 환자가 말기신부전으로 진행하여 투석 또는 신이식이 필요하다¹. 그러나 신이식이 근본적인 해결책이 되지는 못한다. C3G는 이식 후 사구체질환 중 재발률이 가장 높은 질환 중 하나로, 연구에 따라 이식 후 재발률이 최대 89%까지 보고되며, 재발은 이식신 소실의 주요 원인이 된다³. 그럼에도 불구하고 지금까지의 치료는 레닌-안지오텐신-알도스테론계(renin-angiotensin-aldosterone system) 억제제와 같은 보존적 치료 및 스테로이드, mycophenolate mofetil(MMF) 등 면역억제제를 허가 외(off-label)로 사용하는 데 그쳤다. 그러나 이들은 근본적인 보체 조절 이상을 표적하지 못하고, 유효성에 대한 확고한 임상 근거가 부족하다는 한계가 있었다⁴ ⁵. 따라서 질환의 병태생리 핵심인 보체 활성화를 직접 차단할 수 있는 새로운 치료제에 대한 미충족 요구가 지속되어 왔다.

작용기전

보체계는 선천면역의 핵심 구성 요소로, 고전·렉틴·대체의 세 가지 경로를 통해 활성화된다. 이 세 경로는 모두 C3 전환효소(C3 convertase)를 형성하여 중심 단백인 C3를 C3a와 C3b로 분해하는 지점에서 수렴한다. C3b는 표적 표면에 침착되어 C3 전환효소 및 하류의 C5 전환효소를 형성하고, 최종적으로 막공격복합체(membrane attack complex, C5b-9)의 생성으로 이어진다¹.

Pegcetacoplan은 compstatin 계열의 이중 PEG화(PEGylated) 고리형 펩타이드로, 보체 단백 C3와 그 활성화 산물인 C3b에 선택적으로 결합한다. 이러한 결합을 통해 C3의 분해를 막고, C3 사구체 침착을 감소시키며, C5 전환효소(C5 convertase)의 활성과 이에 따른 C5b-9 형성을 억제한다. 즉, C5 억제제(eculizumab, ravulizumab)가 보체 종말경로만을 차단하는 것과 달리, pegcetacoplan은 보체 연쇄반응의 근위부(C3 수준)에서 작용하여 C3b 매개 옵소닌화와 하류 종말 보체 활성화를 동시에 조절한다는 점에서 차별성을 가진다 [그림 1]⁶.

[그림 1] Mechanism of action of pegcetacoplan

임상시험 결과

VALIANT 연구는 C3G 또는 primary IC-MPGN을 가진 12세 이상 청소년 및 성인 환자 124명을 대상으로 한 무작위·이중맹검·위약대조·다기관 제3상 임상시험으로, 자가신장 질환 환자와 이식 후 재발한 환자를 모두 포함하였다³. 환자들은 1:1로 무작위 배정되어 pegcetacoplan(최대 1,080 mg 피하 주사, 주 2회) 또는 위약을 적절한 보존적 치료에 추가하여 26주간 투여받았으며, 이후 공개연장기(open-label period)를 통해 52주까지 추적되었다. 일차 평가변수는 26주 시점의 로그 변환 요단백/크레아티닌 비(urine protein-to-creatinine ratio, UPCR)의 기저치 대비 비율이었다.

연구는 일차 평가변수를 충족하였다. 26주 시점에 pegcetacoplan군은 위약군 대비 단백뇨를 68% 유의하게 감소시켰다(P<0.001). 주요 이차 평가변수에서도 일관된 효과가 확인되었다. UPCR이 50% 이상 감소한 환자 비율은 pegcetacoplan군 60.3% 대 위약군 4.9%로 pegcetacoplan군에서 유의하게 높았다(P<0.001). 신기능 또한 안정화되어, eGFR은 위약군 대비 +6.3 mL/min/1.73 m²의 차이를 보였다(95% CI 0.5–12.1). 또한 C3 염색 강도가 기저치 대비 2단계 이상 감소한 환자는 pegcetacoplan군 74.3%, 위약군 11.8%였으며(RR 6.2; 95% CI 2.4–15.9), pegcetacoplan군의 71%에서 C3 염색 강도가 0에 도달하였다[그림 2, 3, 4]. 약력학적으로는 pegcetacoplan군에서 치료 후 혈청 C3 농도는 상승하고 혈장 soluble C5b-9 농도는 감소하였다.

[그림 2] Change in urinary protein-to-creatinine ratio at week 26

[그림 3] Change in eGFR from baseline to week 26

[그림 4] C3 Staining in kidney biopsies: baseline (위), week 26 (아래)

Pegcetacoplan의 효과는 C3G와 primary IC-MPGN, 성인과 청소년, 자가신장과 이식 후 재발 등 사전 정의된 모든 하위그룹에서 일관되게 나타났다[그림 5]. 특히 이식 후 재발 환자군(n=9)에서도 pegcetacoplan군(n=5)이 위약군(n=4) 대비 단백뇨가 유의하게 감소하였다(–64.9%, P=0.024). 기존 코호트 연구에서 단백뇨의 50% 이상 감소가 신부전 위험의 유의한 저하와 상관관계를 보인다는 점을 고려할 때, VALIANT에서 관찰된 전 하위그룹에 걸친 단백뇨 감소와 eGFR 안정화는 장기적으로 신부전 진행을 억제할 가능성을 시사한다.

안전성 측면에서, 치료 기간 중 이상반응 발생률(pegcetacoplan군 84%, 위약군 93%)과 중대한 이상반응 발생률(양군 각 10%)은 두 군에서 유사하였다. 감염에 의한 중대한 이상반응은 pegcetacoplan군 3명(5%, COVID-19 폐렴·인플루엔자·폐렴 각 1명)과 위약군 1명(2%, 바이러스 감염)에서 나타났다. 사망은 1건으로, pegcetacoplan군 환자가 COVID-19 폐렴에 동반된 호흡부전으로 사망하였다. 피막형성 세균(encapsulated bacteria)에 의한 중대 감염은 보고되지 않았으며, 이식신 거부반응이나 소실도 없었다.

[그림 5] Subgroup Analysis

용법 및 용량

Pegcetacoplan(엠파벨리주)은 국내에서 2024년 4월 성인의 발작성 야간 혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 치료제로 처음 식품의약품안전처 품목허가를 받았으며, 이후 2025년 11월 성인 및 12세 이상 청소년의 C3G 또는 primary IC-MPGN 치료로 적응증을 추가로 허가받았다.

이 약은 피하 주사하며, 최대 20 mL까지 사용 가능한 주입 펌프 시스템을 사용하여 주 2회(1일차와 4일차) 투여한다. 성인은 1,080 mg을 주 2회 피하 투여하고, 청소년(12세 이상)은 체중에 따라 용량을 결정한다. 보체 근위부를 억제하는 약물의 특성상 피막형성 세균 감염 위험이 있어, 투여 시작 최소 2주 전 백신 접종이 필요하다⁷. 현재 PNH 적응증은 건강보험 급여가 적용되고 있으며, C3G 및 primary IC-MPGN 적응증에 대해서는 급여 등재 절차가 진행 중이다.

결론

C3G와 primary IC-MPGN은 그동안 근거가 확립된 질환 조절 치료제가 부재하여 상당수 환자가 말기신부전으로 진행하고, 이식 후에도 높은 재발률로 이식신 소실 위험이 높아 미충족 요구가 큰 질환이었다¹ ³. Pegcetacoplan은 C3 수준의 보체 과활성화를 직접 표적하는 최초의 C3 억제제로서, 대규모 제3상 VALIANT 연구를 통해 단백뇨 감소, 신기능 안정화, C3 침착 소실이라는 세 가지 핵심 질환 지표에서 임상적으로 의미 있고 일관된 효과를 입증하였다³. 다만 최적의 환자 선정, 치료 시작 시점과 지속 기간, 장기 신예후 등에 관한 근거는 향후 장기 추적 및 실제임상근거 연구를 통해 축적되어야 할 것이다⁵.

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