TEMPO 3:4 및 REPRISE 연구 결과를 토대로, ADPKD 환자에서 kidney growth 및 kidney function의 decline을 지연시킨 효과가 보고된 Tolvaptan (Samsca®)을 소개한다.
상염색체우성 다낭성 신증 (ADPKD, Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease)은 인구 1,000명 당 1명의 빈도를 보이는 유전성 신질환으로, PKD1 및 PKD2 gene의 mutation에 의해 주로 발생하며, 국내 말기신부전의 네번째 원인 신질환으로 알려져 있다.
이전에는 ADPKD를 진단받게 되면, 환자의 증상과 합병증을 치료하는 것이 전부였지만, 최근 미국 FDA의 승인을 받은 tolvaptan (Samsca®, Otsuka Pharmaceuticals)이 rapid progression 위험이 있는 ADPKD 환자들에게 신기능의 악화를 지연시키기 위한 약제로 주목을 받고 있다.
동물 실험에서 Anti-diuretic hormone인 vasopressin과 cAMP가 kidney의 cyst cell proliferation 및 luminal fluid secretion과 연관되어 있고, vasopressin V2-receptor blockade를 사용하게 되면 cyst에 대한 부담을 줄여주고 신기능을 보호할 수 있음이 밝혀진 바 있다.
이러한 pre-clinical study를 토대로, tolvaptan(vasopressin V2-receptor antagonist)을 ADPKD 환자에게 적용하여 TEMPO 3:4 연구가 진행되었다 (N Engl J Med 2012; 367: 25 2012). TEMPO 3:4 연구에서는 creatinine clearance가 60 ml/min 이상인 early ADPKD 환자에서 tolvaptan을 3년 정도 사용하였을 때, kidney growth를 45%, eGFR의 decline을 26% 감소시켰음을 보고하였다.
REPRISE 연구에서는 eGFR 25-65 ml/min인 advanced ADPKD 환자에서 tolvaptan을 1년 정도 사용하였을 때, eGFR의 decline이 35%정도 감소되었음을 보고하였다 (N Engl J Med 2017; 377: 1930-42). 두 연구들을 토대로 미국 FDA는 rapid progression의 위험이 있는 성인 ADPKD환자들에게 신기능 감소를 지연시켜 주는 tolvaptan을 승인하였다.
Rapid progression에 대한 예측
ADPKD에서 total kidney volume과 GFR의 연관성을 연구한 CRISP 연구 결과에서처럼 height-adjusted total kidney volume (htTKV)으로 향후의 GFR 감소를 예측할 수 있다. 따라서, tolvaptan을 처방할 때에는 환자의 나이와 htTKV, eGFR을 모두 고려하여야 하며, 환자의 나이와 htTKV와 eGFR을 이용하여 rapid progression의 위험이 있는 환자를 구분하는 것이 중요하다.
이를 위해 Mayo imaging classification이 tool로 사용된다. Non-enhance CT 또는 MRI에서 coronal, sagittal, transverse diameter를 이용하여 측정하는 ellipsoid equation으로 TKV 측정이 가능하다. Mayo class 1A 및 1B의 경우 progression이 느리지만, Mayo class 1C, 1D, 1E의 경우 rapid progression 위험이 높으므로, 치료했을 경우, benefit을 기대하기가 좋다. Mayo classification은 신장학회 홈페이지에서도 제공하고 있으니 참조할 수 있다.
Tolvaptan 치료의 효과 및 부작용
TEMPO 3:4 연구는 phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled 연구로 estimated creatinine clearance 60 ml/min 이상인 TKV 750ml 이상인 환자 1,445명을 대상으로 3년간 시행되었다.
Tolvaptan을 사용한 군에서 kidney volume의 증가가 2.8% per year이었던 반면, placebo군에서 5.5% per year로, tolvaptan군에서 kidney volume의 증가가 유의하게 적었음을 보여주었다 (p<0.001).
kidney function의 감소도 tolvaptan군에서 placebo군에 비해 slower decline을 보여주었다 (p<0.001). 이 외에도 kidney pain, nephrolithiasis, hematuria, urinary tract infection과 같은 events의 빈도도 감소되었음을 보여주었다.
REPRISE 연구는 phase 3, randomized withdrawal, multicenter, placebo-controlled, double-blind 연구다. eGFR 25-65 ml/min/1.73m2인 18세-55세 또는 eGFR 25-44 ml/min/1.73m2인 56-65세 환자 1,370명을 대상으로 tolvaptan 또는 placebo를 복용하면서 1년간 시행했다. 그 결과 tolvaptan군(-2.34ml/min/1.73m2)에서 placebo군(-3.61 ml/min/1.73m2)에 비해 eGFR이 유의하게 적게 감소하였음을 보여주었다 (p<0.001).
Tolvaptan치료군에서 나타난 주된 부작용으로는 TEMPO 3:4 연구 결과에서와 같이 aquaretic effect(polyuria, urinary frequency의 증가, nocturia, thirst, fatigue)가 있으며, 이는 eGFR이 감소된 환자에 비해 정상인 환자에서 좀 더 뚜렷이 나타났다.
ALT가 3배 이상 증가한 환자가 tolvaptan군에서 높아(TEMPO 3:4연구 4.4% vs. 1%; REPRISE연구 5.6% vs. 1.2%) 간기능에 대한 monitoring이 필요하다. 또한 tolvaptan군에서 uric acid level의 증가가 보고되었고, tolvaptan시작 시 eGFR이 5-10% 감소될 수 있으므로, tolvaptan시작 2-4주 후 eGFR에 대한 monitoring이 필요하다.
Tolvaptan의 용법/용량
kidney에서 24시간 동안 vasopressin의 작용을 억제하기 위해 daily split dose (early morning 및 8시간 후인 오후에)를 복용하는 것이 권장된다. 처음 시작할 때에는 오전 45mg / 오후 15mg으로 시작하고, 이후 tolerable하면 60/30 → 90/30mg까지 증량한다.
조기 종료를 줄이고 titration process를 더욱 tolerable하게 하기 위해 시작 용량을 15/15 또는 30/15mg으로 낮은 용량에서 시작하는 것도 하나의 방법이 될 수 있다. 가격은 Samsca® 15mg 10,056원, 30mg 10,080원으로, 하루 90mg 복용시 30일 기준 본인 부담액은 25만원 정도이다.
Tolvaptan 보험 기준
허가 사항 범위 내에서 투여시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에 투여한 경우에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
만 18세 이상 성인의 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease)에 낭종의 생성 및 신기능 저하 진행의 지연
1) 투여대상 : 성인의 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)환자로서 다음 가), 나), 다)의 조건을 모두 충족하는 경우
가) 최초 투여 시 만성 신질환(Chronic Kidney Disease) 2-3단계에 해당하면서,
나) 빠르게 진행하는(rapid progression) ADPKD [Mayo class 1C, 1D, 1E (MRI 또는 CT 촬영 후 ellipsoid 공식 적용]로 진단된 환자로서,
다) 식약처 위해관리프로그램에 등록된 신장내과 전문의에 의하여 동 약제 투여 시
2) 투여기간 : 1회 처방 시 최대 30일까지 인정
3) 이 약의 최초 투여 개시 전과 투여 기간 첫 18개월 동안은 매월, 그 이후에는 3개월에 한 번씩 AST(Aspartate Transaminase), ALT(Alanine Transaminase)와 총빌리루빈 수치 및 전해질 수치(혈청 나트륨 농도 등)에 대한 모니터링이 필요하며, 진료비 청구 시 모니터링에 따른 혈액검사 결과치를 첨부하여야 함.
4) 투여 중단 기준
가) 다음 중 하나에 해당할 경우 투약을 영구히 중단토록 함
- ALT 또는 AST가 정상상한치의 8배를 초과하는 경우
- ALT 또는 AST가 정상상한치의 5배를 초과하는 상황이 2주 이상 지속되는 경우
- ALT 또는 AST가 정상상한치의 3배를 초과하고 총빌리루빈이 정상상한치의 2배를 초과 (또는 국제정상화비율이 1.5 초과)하는 경우
- ALT 또는 AST가 정상상한치의 3배를 초과하고 간손상 증상이 지속될 경우
나) 약제 투약 중 CKD 5단계로 진행되는 경우
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